Thuốc Almonertinib Harmoni là thuốc gì?
Thuốc Almonertinib Harmoni là thuốc ức chế tyrosine kinase EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) thế hệ thứ ba, có tác dụng bất thuận nghịch (irreversible), được thiết kế đặc biệt để khắc phục cơ chế kháng thuốc trung gian đột biến T790M của EGFR. Thuốc được phát triển bởi Hansoh Pharmaceutical (Trung Quốc) và được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Quốc gia Trung Quốc (NMPA) phê duyệt năm 2020.
Khác với các TKI EGFR thế hệ 1 (gefitinib, erlotinib) và thế hệ 2 (afatinib, dacomitinib) gây không ít độc tính trn da và tiêu hóa do ức chế EGFR loại hoàng dã (wild-type), almonertinib được thiết kế đưa vào nhóm amit giữp tăng độ chọn lọc cao hơn đối với EGFR đột biến (cả hoạt hóa và T790M) so với EGFR wild-type, từ đó giảm thiểu độc tính không mong muốn trong khi duy trì hiệu quả chống khối u.
Đặc điểm | Thông tin chi tiết |
Tên INN (generic) | Almonertinib |
Tên thương mại | Harmoni® |
Mã thuốc | HS-10296 |
Nhóm thuốc | TKI EGFR thế hệ 3 (bất thuận nghịch) |
Đích tác dụng | EGFR hoạt hóa (đột biến exon 19 del, L858R) và T790M |
Nhà phát triển | Hansoh Pharmaceutical (Trung Quốc) |
Cơ quan phê duyệt | NMPA Trung Quốc (2020); đang đăng ký FDA/EMA |
Dạng bào chế | Viên nang cứng uống |
Hàm lượng | 55 mg/viên |
Phân tử khối | ~529 Da |
Công thức phân tử | C₂₆H₂₆ClFN₆O₃S |
Cơ Chế Tác Dụng Của Thuốc Almonertinib Harmoni
Thuốc Almonertinib Harmoni hoạt động theo cơ chế ức chế tyrosine kinase bất thuận nghịch thông qua việc gắn cộng hóa trị vào gốc cysteine-797 (C797) tại vị trí gắn ATP của đô-men EGFR. Cơ chế này khống lại sự cạnh tranh của ATP nội sinh và duy trì hiệu quả ức chế kể cả khi ATP có nồng độ cao trong tế bào.
Hoạt tính kháng đột biến T790M
- Đột biến T790M (thay thế threonine bằng methionine tại codon 790) là cơ chế kháng thuốc phổ biến nhất (50-60%) sau TKI EGFR thế hệ 1-2, do làm tăng ái lực gắn kết với ATP và cản trở TKI thế hệ cũ
- Almonertinib duy trì ái lực cao với cả EGFR-activating mutations (del19, L858R) lẩn EGFR T790M, nhờ nhóm cơn chức năng thích hợp che chắn không gian lập thể tạo ra bởi methionine
- Tỷ lệ ức chế T790M IC₅₀ ≈ 3-8 nM; ức chế EGFR wild-type kem hơn ≈ 10-30 lần so với T790M
Xâm nhập hàng rào máu - não (BBB)
- Almonertinib có khả năng xâm nhập hàng rào máu - não (BBB) hiệu quả, một lợi thế quan trọng vì di căn não xảy ra ở 20-40% bệnh nhân NSCLC đột biến EGFR
- Nồng độ trong dịch não tủy (CSF): tỷ lệ CSF/huyết tương ≈ 0,6-0,75 trong các nghiên cứu lâm sàng (cao hơn osimertinib)
- Hiệu quả rõ rệt trên tổn thương di căn não trong thử nghiệm ALESIA và các nghiên cứu thực tế
Ức chế tín hiệu xuôi dòng
- Ức chế phosphoryl hóa EGFR → giảm hoạt động PI3K/AKT/mTOR và RAS/MAPK
- Kích hoạt apoptosis thông qua tăng Bim, giảm Bcl-2/Bcl-xL
- Ức chế quá trình chuyển đổi biểu mô sang trung mô (EMT), giảm di căn
Chỉ Định Của Thuốc Almonertinib Harmoni
Chỉ định được phê duyệt (NMPA)
- Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR T790M, sau khi thất bại điều trị bằng TKI EGFR thế hệ 1 hoặc 2 (chỉ định bước 2+)
- NSCLC giai đoạn tiến xa/di căn có đột biến EGFR hoạt hóa (exon 19 del hoặc L858R) trong điều trị bước 1 (dựa trên thử nghiệm ALESIA bước 1)
Các chỉ định đang nghiên cứu
- NSCLC giai đoạn sớm sau phẫu thuật (adjuvant therapy)
- NSCLC có di căn não (có và không có triệu chứng)
- Phối hợp với ức chế VEGF/anti-angiogenic (bevacizumab, ramucirumab)
- Phối hợp với ức chế điểm kiểm soát miễn dịch
- Ung thư có đột biến EGFR exon 20 insertion (nghiên cứu giai đoạn sớm)
Liều Dùng và Cách Dùng Của Thuốc Almonertinib Harmoni
Liều dùng chuẩn
- Liều khóiếuẳn: 110 mg uống một lần mỗi ngày (QD), bất kể bữa ăn
- Uống nguyên viên; không nghiền hoặc mở viên nang
- Dùng vào cùng một giờ mỗi ngày; nếu quên liều và còn hơn 12 giờ đến liều kế tiếp thì uống bù; nếu ít hơn 12 giờ thì bỏ qua
- Điều trị đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể dung nạp
Điều chỉnh liều
Khác với nhiều TKI khác, almonertinib có thể giảm liều xuống 55 mg/ngày khi cần thiết:
Độc tính | Xử trí |
Phát ban độ 3 (>30% BSA) | Tạm họan 110 mg → tái tục 55 mg sau khi hồi phục ≤ độ 1 |
Viêm phổi kẽ độ 2 | Tạm họan; bắt đầu prednisolone ≥40 mg/ngày; tái tục sau khi ổn định |
Viêm phổi kẽ độ 3-4 | Ngưng thuốc vĩnh viễn; corticosteroid liều cao IV |
Tăng ALT/AST độ 3 (>5x ULN) | Tạm họan; theo dõi chức năng gan mỗi tuần; tái tục 55 mg khi ≤ độ 1 |
QTc > 500 ms hoặc tăng > 60 ms | Tạm họan; điều chỉnh yếu tố nguy cơ; tái đánh giá điện tâm đồ |
Tiêu chảy độ 3 | Tạm họan; bù dịch; tái tục 55 mg sau khi hồi phục ≤ độ 1 |
Độc tính không thể dung nạp ở 55 mg | Ngưng thuốc vĩnh viễn |
Dược Động Học Của Thuốc Almonertinib Harmoni
Thuốc Almonertinib Harmoni có các đặc điểm dược động học thuận lợi cho việc uống một lần/ngày và xâm nhập tốt vào hệ thần kinh trung ương:
Thông số PK | Giá trị / Đặc điểm |
Hấp thu | Nhanh; Tmax ≈ 4-6 giờ sau uống |
Sinh khả dụng tuyệt đối | ≈ 60-70% (chưa xác định chính xác) |
Ảnh hưởng của thức ăn | Thức ăn nhiều chất béo tăng AUC ~10-15%; có thể uống cùng hoặc khách bữa ăn |
Liên kết protein huyết tương | >95% (liên kết albumin và AGP) |
Thể tích phân bố (Vd/F) | ≈ 180-220 L (phân bố rộng trong mô) |
Xâm nhập não (CSF/plasma) | ≈ 0,6-0,75 (vượt trội so với osimertinib ~0,16) |
Chuyển hóa | Chủ yếu qua CYP3A4; sinh ra chất chuyển hóa hoạt tính HAS-719 |
Thời gian bán thải (t½) | ≈ 9-11 giờ (HAS-719 dài hơn: ~24 giờ) |
Thải trừ | Chủ yếu qua phân (>80%); qua nước tiểu (~10%) |
Trạng thái ổn định | Đạt sau 7-14 ngày dùng liên tục |
Hiệu Quả Lâm Sàng Của Thuốc Almonertinib Harmoni
ALESIA – Thử nghiệm pha III, bước 2 (T790M)
Thử nghiệm ngẫu nhiên, pha III, so sánh almonertinib với giả dược ở bệnh nhân NSCLC có đột biến T790M sau TKI EGFR thế hệ 1/2 (N=220):
- PFS trung vị: 11,0 tháng vs. 4,4 tháng (HR=0,37; p<0,0001)
- Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR): 68,9% vs. 3,9%
- Thời gian đáp ứng trung vị (DOR): 11,1 tháng
- Kiểm soát bệnh (DCR): 93,5% vs. 47,1%
- Lợi ích PFS nhất quán ở các phân nhóm, kể cả bệnh nhân có di căn não ổn định
ALESIA bước 1 – Thử nghiệm pha III điều trị bước 1
So sánh almonertinib với gefitinib trong điều trị bước 1 NSCLC có đột biến EGFR (N=429):
- PFS trung vị: 19,3 tháng vs. 9,9 tháng (HR=0,44; p<0,0001) – cải thiện gần gấp đôi
- ORR: 73,8% vs. 72,1% (tương đương)
- Tỷ lệ sống không tiến triển 12 tháng: 73% vs. 47%
- Lợi ích vượt trội rõ rệt ở bệnh nhân di căn não: PFS 29,0 vs. 8,3 tháng
- Dữ liệu OS chưa trưởng thành; các phân tích trung gian cho xu hướng tích cực
Hoạt tính trên di căn não
- Tỷ lệ đáp ứng nội sọ (intracranial ORR): 65-75% ở bệnh nhân di căn não có thể đo được
- PFS nội sọ trung vị vượt trội so với TKI thế hệ 1/2
- Dữ liệu thực tế (real-world) từ Trung Quốc xác nhận hiệu quả trên di căn não
Tác Dụng Không Mong Muốn
Almonertinib nhìn chung có hồ sơ an toàn tốt hơn các TKI EGFR thế hệ 1-2, do tính chọn lọc cao hơn đối với EGFR đột biến so với EGFR wild-type.
Tác dụng không mong muốn thường gặp (≥10%)
Tác dụng không mong muốn | Tần suất (mọi mức độ) | Tần suất ≥độ 3 |
Phát ban da / mụn trứng cá | ~40-50% | ~3-5% |
Tiêu chảy | ~25-35% | ~2-3% |
Khô da, ngứa | ~20-30% | <2% |
Stomatitis / Viêm niêm mạc miệng | ~15-20% | <1% |
Mệt mỏi | ~15-25% | <2% |
Tăng men gan (ALT/AST) | ~15-20% | ~3-5% |
Giảm bạch cầu | ~10-15% | <2% |
Ho | ~10-15% | <1% |
Paronychia (viêm quanh móng) | ~10-15% | <1% |
Độc tính nghiêm trọng cần theo dõi đặc biệt
- Viêm phổi kẽ (ILD/Pneumonitis): 3-5% (mọi mức); ~1-2% độ ≥3; có thể đe dọa tính mạng
- Kéo dài QTc: 3-5%; theo dõi ECG ở bệnh nhân nguy cơ cao
- Độc tính gan: tăng transaminase có thể đạt độ 3-4 (hiếm); kiểm tra CNGAN trước và mỗi 4-6 tuần trong 6 tháng đầu
- Phản ứng da nặng (SJS/TEN): rất hiếm (<0,1%)
- Ngứa mắt, viêm giác mạc: hiếm; cân nhắc khám nhãn khoa
So sánh hồ sơ an toàn với osimertinib
Độc tính | Almonertinib | Osimertinib |
Viêm phổi kẽ | 3-5% | 3-4% |
Phát ban | 40-50% | 25-35% |
Độc tính tim (QTc, suy tim) | Thấp | Trung bình (~4% suy tim) |
Tiêu chảy | 25-35% | 40-45% |
Xâm nhập não (CSF/plasma ratio) | 0,60-0,75 | ~0,16 |
Chống Chỉ Định và Thận Trọng Của Thuốc Almonertinib Harmoni
Chống chỉ định
- Quá mấn nghiem trọng với almonertinib hoặc bất kỳ tá dược nào
- Phụ nữ mang thai (nguy cơ dị tật thai nhi, chết thai)
- Phụ nữ cho con bú (cần ngưng cho bú trong và ít nhất 3 tháng sau điều trị)
Thận trọng
- Suy gan trung bình-nặng (Child-Pugh B/C): giảm liều xuống 55 mg/ngày; theo dõi chức năng gan
- Suy thận nặng (eGFR < 30 mL/phút): thận trọng; chưa đủ dữ liệu
- Bệnh phổi nền hoặc viêm phổi kẽ hoạt động: rất thận trọng; đánh giá nguy cơ/lợi ích
- Bệnh nhân có QTc > 470 ms (nữ) hoặc > 450 ms (nam): cần cân nhắc và theo dõi ECG
- Sử dụng đồng thời thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (keto-conazole, itraconazole): tăng nồng độ thuốc
Tương Tác Thuốc
Thuốc Almonertinib Harmoni được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và là cơ chất của P-glycoprotein (P-gp); do đó có một số tương tác đáng chú ý:
Thuốc tương tác | Mức độ ảnh hưởng | Khuyến cáo |
Ức chế mạnh CYP3A4 (ketoconazole, itraconazole, ritonavir) | Tăng AUC almonertinib ≢50% | Tránh phối hợp; nếu bắt buộc, giảm liều xuống 55 mg/ngày |
Cảm ứng mạnh CYP3A4 (rifampicin, carbamazepine, phenytoin) | Giảm AUC almonertinib ≥50% | Tránh phối hợp; nếu bắt buộc, tăng cường theo dõi hiệu quả |
Thuốc kéo dài QTc (haloperidol, amiodarone, methadone) | Tăng nguy cơ loạn nhịp | Theo dõi ECG định kỳ; thránh phối hợp nếu QTc nền đã bất thường |
Ức chế P-gp (cyclosporine, verapamil) | Tăng nồng độ almonertinib nhẹ | Theo dõi độc tính |
Antacid (nhom hydroxide, omeprazole) | Ảnh hưởng hấp thu không đáng kể | Không cần chỉnh liều; có thể dùng chung |
Cơ Chế Kháng Thuốc và Hướng Tiếp Cận
Sau khoảng 1-2 năm điều trị, hầu hết bệnh nhân sẽ xuất hiện kháng almonertinib. Các cơ chế kháng thuốc được gửi tạo theo 2 nhóm chính:
Kháng thuốc phụ thuộc EGFR (on-target)
- Đột biến C797S: thay thế cysteine-797 bằng serine, ngăn gắn kết cộng hóa trị của thuốc; là cơ chế kháng phổ biến nhất (~20-30%)
- Khuếch đại EGFR: tăng số bản sao EGFR có đột biến hoạt hóa
- Các đột biến EGFR mới (L792, G796, L844V)
Kháng thuốc không phụ thuộc EGFR (off-target)
- Hoạt hóa con đường tín hiệu thay thế: khuếch đại MET, khuếch đại HER2, hoạt hóa RAS
- Chuyển dạng SCLC (Small Cell Lung Cancer): ~5% các trường hợp kháng
- EMT (chuyển dạng biểu mô-trung mô): giảm biểu hiện E-cadherin, tăng vimentin
- Mất hợp nhất (loss of heterozygosity) của T790M ở ~15-20% trường hợp kháng
Chiến lược vượt kháng (hướng đang nghiên cứu)
- C797S + T790M: dùng tổ hợp osimertinib + erlotinib (khác allele) hoặc các EGFR TKI thế hệ 4
- Khuếch đại MET: phối hợp almonertinib + savolitinib (MET TKI) – đang nghiên cứu
- Hóa trị sau khi kháng TKI: cân nhắc platinum-doublet tuỳ theo tình trạng bệnh nhân
Xét Nghiệm Đồng Hành (Companion Diagnostics)
Việc sử dụng almonertinib đòi hỏi xác nhận đột biến EGFR trước khi điều trị:
- Xét nghiệm mô khối u (tissue biopsy): chuẩn vàng, PCR hoặc NGS
- Sinh thiết lỏng (liquid biopsy, ctDNA): kỹ thuật PCR kỹ thuật số nhỏ giọt (ddPCR) hoặc NGS độ nhạy cao; hữu ích ích khi khó lấy mẫu mô
- Panel NGS rộng (comprehensive genomic profiling): xác định cả đột biến hoạt hóa, T790M, và cơ chế kháng tiềm ẩn trong cùng một lần xét nghiệm
- Xét nghiệm cần thực hiện trước khi khởi đầu và nên lặp lại khi bệnh tiến triển để xác định cơ chế kháng
Bảo Quản và Hạn Dùng
- Bảo quản ở nhiệt độ phòng 15-30°C
- Tránh ẩm ướt, ánh sáng trực tiếp và nhiệt độ quá cao
- Giữ trong bao bì gốc đến khi sử dụng
- Hạn dùng: 24 tháng kể từ ngày sản xuất
- Không để xa tầm tay trᮣ em
Tài Liệu Tham Khảo
- Lu S, et al. Almonertinib (HS-10296) versus gefitinib as first-line treatment for patients with advanced NSCLC with EGFR exon 19 deletion or L858R mutation (ALESIA): a randomised, phase III trial. Lancet Respir Med. 2021;9(11):1168-1178.
- Shi Y, et al. Almonertinib in patients with T790M-positive advanced NSCLC after platinum-based chemotherapy and first-line EGFR-TKI: a phase 2-3, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2021.
- Chen J, et al. Pharmacokinetics and safety of almonertinib in healthy volunteers and patients with EGFR-mutated NSCLC. Clin Pharmacokinet. 2022.
- Yang JCH, et al. CNS penetration and activity of almonertinib in NSCLC patients with brain metastases. J Thorac Oncol. 2022.
- Hansoh Pharmaceutical. Harmoni® (almonertinib) Prescribing Information. NMPA Approval. 2020.
- Wang Q, et al. Resistance mechanisms to almonertinib in EGFR-mutant NSCLC: comprehensive genomic profiling. Ann Oncol. 2023.
- CSCO Guidelines for Non-Small Cell Lung Cancer. Chinese Society of Clinical Oncology. 2023 Edition.
Tài liệu này chỉ mang tính chất tham khảo. Vui lòng tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ lâm sàng trước khi sử dụng.
