Thuốc Givlaari Givosiran là thuốc gì?

Thuốc Givlaari Givosiran là một RNA can thiệp nhỏ (siRNA) hướng axit tổng hợp 5-aminolevulinic được sử dụng trong dự phòng bệnh porphyria gan cấp tính.

Thuốc Givlaari Givosiran là một RNA can thiệp nhỏ (siRNA) hướng tới 5-aminolevulinic acid synthase, một enzyme quan trọng trong con đường sinh tổng hợp heme. Nó được sản xuất bởi Alnylam Pharmaceuticals và lần đầu tiên được chấp thuận sử dụng tại Hoa Kỳ vào tháng 11 năm 2019 để điều trị cho người lớn mắc chứng porphyria gan cấp tính, một rối loạn di truyền trong đó việc sản xuất quá mức các chất trung gian heme độc hại dẫn đến độc tính thần kinh, thận và dạ dày.5 Givosiran đại diện cho một bước tiến quan trọng trong điều trị rối loạn porphyria gan cấp tính vì đây là liệu pháp dược lý đầu tiên được phê duyệt để ngăn ngừa các cơn cấp tính - các chiến lược trước đây liên quan đến các biện pháp không điều trị (ví dụ: tránh kích hoạt), tiêm tĩnh mạch hemin để điều trị các cơn và ghép gan trong các trường hợp kháng trị.3 Givosiran là thành viên thứ hai được FDA phê duyệt trong nhóm thuốc siRNA (đầu tiên là patisiran), một loại thuốc mới hứa hẹn một bước tiến quan trọng và thú vị trong điều trị các rối loạn di truyền.

Chỉ định của thuốc Givlaari Givosiran

Givosiran được chỉ định điều trị cho người lớn bị rối loạn porphyrin gan cấp tính.

Dược lực học của thuốc Givlaari Givosiran

Givosiran làm giảm tốc độ sản xuất các sản phẩm phụ độc hại của quá trình tổng hợp heme trong gan của bệnh nhân bị porphyria gan cấp tính, do đó ngăn ngừa sự tích tụ của chúng và độc tính thần kinh, thận và dạ dày liên quan. Vì givosiran hoạt động ở cấp độ phiên mã, nó có thời gian tác dụng lâu dài và có thể được tiêm dưới da hàng tháng. Mặc dù givosiran dường như được dung nạp tương đối tốt, nhưng độc tính gan và thận đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng. Bệnh nhân được điều trị bằng givosiran cần được theo dõi chức năng gan và thận trong phòng thí nghiệm thường quy.

Cơ chế hoạt động của thuốc Givlaari Givosiran

Porphyrina gan cấp tính là một loại rối loạn di truyền liên quan đến sự thiếu hụt trong con đường chịu trách nhiệm tổng hợp heme trong tế bào gan gan. Bước giới hạn tốc độ trong tổng hợp heme là enzyme đầu tiên trong con đường, 5-aminolevulinic acid synthase (ALAS1), được kiểm soát thông qua một vòng phản hồi tiêu cực bởi sự hiện diện của sản phẩm cuối cùng của heme trong gan. Sự thiếu hụt các enzyme sau này trong con đường dẫn đến nồng độ heme lưu thông thấp, từ đó kích thích sự điều hòa tăng ALAS1. Sự biểu hiện quá mức của ALAS1, kết hợp với sự thiếu hụt enzyme hạ lưu, dẫn đến sản xuất quá mức và tích tụ các chất trung gian heme độc hại chịu trách nhiệm cuối cùng cho các triệu chứng nội tạng thần kinh đặc trưng của porphyrina gan cấp tính.

Givosiran là một RNA can thiệp nhỏ sợi kép (siRNA) hướng đến mRNA ALAS1 trong tế bào gan. Nó liên kết cộng hóa trị với phối tử có chứa ba dư lượng N-acetylgalactosamine (GalNAc) tạo điều kiện thuận lợi cho sự hấp thụ vào tế bào gan thông qua các thụ thể asialoglycoprotein (ASPGR), được biểu hiện cao trên bề mặt tế bào của tế bào gan và chọn lọc glycoprotein có chứa dư lượng GalNAc. Sau quá trình nội bào vào tế bào gan, chuỗi phản nghĩa của givosiran được nạp vào một phức hợp enzyme được gọi là phức hợp im lặng do RNA gây ra (RISC), sử dụng chuỗi phản nghĩa để tìm kiếm và cắt có chọn lọc trình tự mRNA bổ sung (trong trường hợp này được tìm thấy giữa nucleotide 918 và 937 của ALAS1 mRNA). Sự phân tách của mRNA ALAS1 dẫn đến sự thoái hóa của nó, ngăn chặn sự tổng hợp enzyme ALAS1 và cuối cùng dẫn đến giảm mức độ lưu thông của các chất trung gian heme gây độc thần kinh.

Hấp thụ

Trạng thái ổn định trung bình CTối đa và AUC24 của givosiran lần lượt là 321 ng/mL và 4130 ng·h/mL, và tăng tỷ lệ thuận với phạm vi liều lượng.5 Chữ TTối đa sau khi tiêm dưới da là khoảng 3 giờ.

Thể tích phân bố

Thể tích phân bố trung tâm biểu kiến là 10,4 L.5 Cả givosiran và AS(N-1)3' givosiran đều phân phối chủ yếu đến gan sau khi tiêm dưới da.

Liên kết protein

Liên kết protein huyết tương tỷ lệ nghịch với nồng độ givosiran, dao động từ 92% ở 1 μg/mL đến 21% ở 50 μg/mL.5 Protein huyết tương cụ thể mà givosiran liên kết với không rõ ràng.

Trao đổi chất

Givosiran được chuyển hóa thành oligonucleotide ngắn hơn bởi các enzym nuclease. Chất chuyển hóa hoạt tính của nó, AS (N-1) 3 'givosiran, có hiệu lực tương đương với thuốc mẹ và AUC của nó0-24 bao gồm khoảng 45% AUC thuốc mẹ ở liều givosiran được khuyến cáo.5 Các nghiên cứu in vitro cho thấy givosiran không phải là chất nền của hệ thống enzyme CYP.

Đào thải

Khoảng 5-14% liều thu hồi trong nước tiểu là thuốc mẹ không thay đổi và 4-13% là givosiran AS(N-1)3'.

Thời gian bán hủy

Cả givosiran và chất chuyển hóa hoạt tính của nó, AS(N-1)3' givosiran, đều có thời gian bán thải là 6 giờ.

Độ thanh thải

Độ thông thoáng rõ ràng của givosiran là 35,1 L / giờ.

Độc tính

Hiện có rất ít thông tin liên quan đến độc tính của givosiran. Liều tiêm dưới da hàng tuần lên đến 30 mg / kg ở cả chuột cái và chuột đực không có tác dụng rõ ràng đối với khả năng sinh sản hoặc chức năng sinh sản.

Thuốc Givlaari Givosiran giá bao nhiêu?

Giá Thuốc Givlaari Givosiran: Tư vấn 0778718459

Thuốc Givlaari Givosiran mua ở đâu?

Hà Nội: 80 Vũ Trọng Phụng, Thanh Xuân

HCM: 152 Lạc Long Quân, Phường 3, quận 11

Tài liệu tham khảo: Givosiran: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank