Thuốc Inetetamab Yotruba là thuốc gì?

Thuốc Inetetamab (tên thương mại: Yotruba; mã: SCT200) là một kháng thể đơn dòng IgG1 tái tổ hợp, kháng thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người số 2 (HER2 – Human Epidermal Growth Factor Receptor 2). Thuốc được phát triển bởi Sinocare Pharma (Trung Quốc) và đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Quốc gia Trung Quốc (NMPA) phê duyệt năm 2020 cho điều trị ung thư vú HER2 dương tính.

Thuốc Inetetamab được thiết kế để khắc phục một số hạn chế của trastuzumab – kháng thể kháng HER2 thế hệ đầu tiên – thông qua việc tối ưu hóa vùng Fc để tăng cường hoạt tính gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC), đồng thời duy trì cơ chế phong tỏa tín hiệu tăng trưởng HER2.

Cơ Chế Tác Dụng của Thuốc Inetetamab

Inetetamab tác dụng thông qua nhiều cơ chế phân tử bổ sung cho nhau, nhắm vào HER2 – một receptor tyrosine kinase thường bị khuếch đại hoặc biểu hiện quá mức trong một số loại ung thư, đặc biệt là ung thư vú và ung thư dạ dày.

Phong tỏa tín hiệu tăng trưởng HER2

• Gắn kết đặc hiệu vào subdomain IV của phần ngoại bào HER2, ngăn chặn quá trình homodimerization (HER2-HER2) và heterodimerization (HER2-HER3, HER2-EGFR)
• Ức chế các con đường tín hiệu nội bào: PI3K/AKT/mTOR và RAS/RAF/MEK/ERK
• Giảm tăng sinh, kích hoạt apoptosis và ức chế xâm lấn của tế bào ung thư

Tăng cường hoạt tính ADCC (cơ chế ưu việt so với trastuzumab)

Inetetamab được tối ưu hóa vùng Fc (Fc-optimized) thông qua kỹ thuật glycoengineering, làm tăng ái lực gắn kết với thụ thể FcγRIIIa (CD16a) trên tế bào NK (Natural Killer) và đại thực bào:

• Hoạt tính ADCC của inetetamab mạnh hơn trastuzumab từ 10-100 lần trong các mô hình in vitro
• Tuyển mộ và hoạt hóa tế bào NK, đại thực bào tiêu diệt tế bào khối u biểu hiện HER2
• Tăng cường thực bào phụ thuộc kháng thể (ADCP) và gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC)

Ngăn chặn cắt bỏ ngoại bào HER2 (ectodomain shedding)

• Ức chế hoạt tính của ADAM10/ADAM17 metalloprotease, ngăn chặn quá trình cắt bỏ phần ngoại bào HER2
• Hạn chế hình thành p95-HER2 – dạng HER2 cụt thiếu phần gắn kháng thể, vốn liên quan đến kháng trastuzumab

Chỉ Định Của Thuốc Inetetamab

Ung thư vú HER2 dương tính (chỉ định được phê duyệt)

• Phối hợp với hóa trị liệu (vinorelbine, capecitabine, paclitaxel) trong điều trị ung thư vú HER2 dương tính di căn hoặc tái phát, đã qua điều trị trước đó bằng trastuzumab
• Điều trị ung thư vú HER2 dương tính giai đoạn sớm (neoadjuvant/adjuvant) đang trong nghiên cứu

Các chỉ định đang nghiên cứu

• Ung thư dạ dày/dạ dày-thực quản HER2 dương tính (giai đoạn tiến xa)
• Ung thư phổi không tế bào nhỏ có khuếch đại HER2
• Ung thư đại trực tràng HER2 dương tính
• Phối hợp với pertuzumab (dual HER2 blockade) và hóa trị

Liều Dùng và Cách Dùng Của Thuốc Inetetamab

Liều dùng chuẩn

• Liều nạp (loading dose): 8 mg/kg truyền tĩnh mạch trong 90 phút, chu kỳ đầu tiên
• Liều duy trì: 6 mg/kg truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút, mỗi 3 tuần (Q3W)
• Hoặc: 4 mg/kg (loading) rồi 2 mg/kg mỗi tuần (QW) theo một số phác đồ
• Dùng cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể dung nạp

Pha chế và truyền

• Hoàn nguyên lọ 150 mg bằng 7,2 mL nước cất pha tiêm để được dung dịch 21 mg/mL
• Pha loãng vào 250 mL dung dịch natri clorid 0,9% (không dùng glucose)
• Truyền tĩnh mạch; không được tiêm nhanh (IV push) hoặc tiêm bolus
• Theo dõi bệnh nhân trong và sau 60 phút đầu tiên truyền để phát hiện phản ứng truyền

Điều chỉnh liều theo độc tính

Dược Động Học Của Thuốc Inetetamab

Dược động học của inetetamab tuân theo mô hình hai ngăn điển hình của kháng thể IgG1 liều cao:

Tác Dụng Phụ Của Thuốc Inetetamab

Độc tính tim mạch (quan trọng nhất)

Tương tự trastuzumab, inetetamab có thể gây độc tính tim do tác dụng ức chế tín hiệu HER2 trên tế bào cơ tim. HER2 đóng vai trò bảo vệ tế bào cơ tim, do đó ức chế HER2 kéo dài có thể dẫn đến:

• Giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF): thường không triệu chứng, phục hồi khi ngừng thuốc
• Suy tim sung huyết (CHF): hiếm gặp hơn, thường ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch
• Khuyến cáo: đo LVEF bằng siêu âm tim hoặc MUGA trước khi bắt đầu, mỗi 3 tháng trong điều trị và 6 tháng sau khi kết thúc

Phản ứng liên quan đến truyền (Infusion-related reactions – IRR)

• Xảy ra chủ yếu trong lần truyền đầu tiên: 30-40% tất cả mức độ
• Triệu chứng: sốt, ớn lạnh, buồn nôn, nhức đầu, phát ban, khó thở
• Thường nhẹ đến trung bình, tự khỏi khi giảm tốc độ truyền hoặc tạm dừng
• Có thể phòng ngừa bằng tiền thuốc: paracetamol + diphenhydramine +/- corticosteroid

Tác dụng không mong muốn thường gặp khác

• Mệt mỏi, suy nhược (thường gặp nhất, 30-50%)
• Tiêu chảy, buồn nôn, nôn
• Đau cơ, đau khớp
• Nhức đầu
• Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên
• Giảm bạch cầu, thiếu máu (thường do kết hợp hóa trị)

Độc tính nghiêm trọng hiếm gặp

• Bệnh phổi kẽ / viêm phổi: < 1%, nhưng có thể đe dọa tính mạng
• Phản ứng phản vệ: rất hiếm (< 0,1%)
• Hội chứng thai nhi: nguy cơ gây dị tật/chết thai nhi nếu dùng khi mang thai

Chống Chỉ Định và Thận Trọng

Chống chỉ định

• Quá mẫn nghiêm trọng với inetetamab hoặc bất kỳ tá dược nào
• Phụ nữ mang thai (có thể gây độc cho thai nhi, bao gồm thiểu ối và chết thai)
• Suy tim nặng có triệu chứng (NYHA III-IV) trước khi điều trị
• LVEF < 50% hoặc giảm LVEF > 16% so với trước điều trị (chống chỉ định tương đối)

Thận trọng

• Bệnh tim mạch nền: bệnh mạch vành, tăng huyết áp không kiểm soát, rối loạn nhịp tim
• Tiền sử điều trị anthracycline hoặc xạ trị vùng ngực: tăng nguy cơ độc tính tim
• Phụ nữ cho con bú: ngừng cho bú hoặc ngừng thuốc
• Trẻ em và người cao tuổi: chưa có đủ dữ liệu về hiệu quả và an toàn
• Suy giảm miễn dịch nặng: thận trọng khi dùng phối hợp với hóa trị ức chế miễn dịch

So Sánh Inetetamab và Trastuzumab

Inetetamab được phát triển như một cải tiến của trastuzumab, với một số điểm khác biệt về mặt phân tử và lâm sàng:

Dữ Liệu Thử Nghiệm Lâm Sàng Chính

Thử nghiệm pha III – Ung thư vú HER2(+) di căn

Thử nghiệm ngẫu nhiên pha III đánh giá inetetamab + vinorelbine so với trastuzumab + vinorelbine ở bệnh nhân ung thư vú HER2 dương tính di căn, đã điều trị trước đó. Kết quả chính:

• Thời gian sống không tiến triển (PFS): inetetamab 6,1 tháng vs. trastuzumab 5,6 tháng (HR=0,82; p=0,033)
• Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR): 44,7% vs. 36,9% (p=0,046)
• Thời gian sống toàn bộ (OS): xu hướng cải thiện, chưa đạt ý nghĩa thống kê trong phân tích trung gian
• Hồ sơ an toàn tương đương trastuzumab; không có tín hiệu an toàn mới đáng kể

Thử nghiệm pha II – Ung thư vú HER2(+) giai đoạn sớm (neoadjuvant)

Đánh giá inetetamab kết hợp pertuzumab và hóa trị (TCbHP) trong điều trị tân bổ trợ ung thư vú HER2 dương tính:

• Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt bệnh lý (pCR): ~65-70% (kết quả sơ bộ)
• Hồ sơ an toàn có thể chấp nhận được; đang tiếp tục theo dõi dài hạn

9.3. Nghiên cứu tiền lâm sàng – Hoạt tính ADCC

• In vitro: inetetamab cho thấy hoạt tính ADCC mạnh hơn trastuzumab từ 10-100 lần trong các dòng tế bào ung thư vú HER2(+) (BT-474, SK-BR-3)
• In vivo: ức chế khối u tốt hơn trong mô hình xenograft chuột, đặc biệt ở các mô hình kháng trastuzumab

Tương Tác Thuốc

Inetetamab không được chuyển hóa qua hệ thống cytochrome P450 (CYP), do đó ít có nguy cơ tương tác dược động học với các thuốc chuyển hóa qua CYP. Tuy nhiên, cần lưu ý một số tương tác lâm sàng quan trọng:

• Anthracycline (doxorubicin, epirubicin): tăng nguy cơ độc tính tim nghiêm trọng – không dùng đồng thời; khoảng cách ít nhất 3 tuần sau anthracycline mới dùng inetetamab
• Paclitaxel: có thể làm tăng nồng độ paclitaxel trong máu (tương tác PK hai chiều); phối hợp này được sử dụng trong lâm sàng nhưng cần theo dõi
• Cyclophosphamide: không có tương tác PK đáng kể; phối hợp an toàn
• Capecitabine/Vinorelbine: phối hợp phổ biến trong điều trị ung thư vú di căn HER2(+); không có tương tác PK đáng kể
• Thuốc ức chế miễn dịch: tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội khi dùng đồng thời

Bảo Quản và Hạn Dùng

• Bảo quản lọ thuốc chưa hoàn nguyên ở 2-8°C (ngăn mát tủ lạnh)
• Không để đông lạnh
• Bảo vệ khỏi ánh sáng trực tiếp
• Hạn dùng lọ chưa mở: 24 tháng kể từ ngày sản xuất
• Dung dịch sau hoàn nguyên (21 mg/mL): bảo quản ở 2-8°C, dùng trong vòng 48 giờ
• Dung dịch sau pha loãng vào NaCl 0,9%: dùng ngay hoặc trong vòng 24 giờ ở 2-8°C
• Không được đông lạnh dung dịch đã pha loãng

Tài Liệu Tham Khảo

1. Xu B, et al. Inetetamab, an optimized anti-HER2 antibody, in combination with vinorelbine versus trastuzumab plus vinorelbine for HER2-positive metastatic breast cancer: a randomized phase III trial. Eur J Cancer. 2022.
2. Sinocare Pharma. Yotruba (inetetamab) Prescribing Information. NMPA Approval 2020.
3. Wang J, et al. Preclinical characterization of SCT200, a novel anti-HER2 monoclonal antibody with enhanced ADCC activity. Cancer Biol Ther. 2021.
4. Li Q, et al. Pharmacokinetics and safety of inetetamab in patients with HER2-positive breast cancer. Clin Pharmacokinet. 2022.
5. Zhang P, et al. Neoadjuvant inetetamab plus pertuzumab and chemotherapy in HER2-positive early breast cancer (phase II). Ann Oncol. 2023.
6. National Medical Products Administration (NMPA). Public Assessment Report – Inetetamab (SCT200). Beijing, 2020.