Thuốc Jakafi Ruxolitinib là thuốc gì

Thuốc Jakafi Ruxolitinib là một chất ức chế kinase được sử dụng để điều trị các loại xơ tủy, tăng hồng cầu ở những bệnh nhân không đáp ứng hoặc không thể dung nạp hydroxyurea, và để điều trị bệnh ghép chống vật chủ trong các trường hợp kháng trị với điều trị steroid.

Thuốc Jakafi Ruxolitinib trước đây được gọi là INCB018424 hoặc INC424, là một loại thuốc chống ung thư và một chất ức chế Janus kinase (JAK). Nó là một chất ức chế JAK1 và JAK2 mạnh và chọn lọc,3 là tyrosine kinase tham gia vào tín hiệu cytokine và tạo máu. Các khối u tăng sinh tủy, chẳng hạn như xơ hóa tủy và bệnh đa hồng cầu, thường được đặc trưng bởi sự kích hoạt bất thường của con đường JAK-STAT, dẫn đến số lượng tế bào máu bất thường và các biến chứng huyết khối. Bằng cách ức chế JAK1 và JAK2, ruxolitinib có tác dụng ngăn chặn các con đường tín hiệu tế bào bị rối loạn điều hòa và ngăn ngừa sự tăng sinh tế bào máu bất thường. Do một số lượng lớn bệnh nhân mắc khối u tăng sinh tủy có đột biến JAK2, ruxolitinib là chất ức chế cạnh tranh ATP đầu tiên của JAK1 và JAK2 từng được phát triển.

Thuốc Jakafi Ruxolitinib lần đầu tiên được FDA phê duyệt để điều trị bệnh nhân trưởng thành bị xơ tủy vào năm 2011, tiếp theo là sự chấp thuận của EMA vào năm 2012. Năm 2014, nó đã được phê duyệt để điều trị bệnh đa hồng cầu ở người lớn có đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp hydroxyurea và vào năm 2019, ruxolitinib đã được chấp thuận để sử dụng trong bệnh ghép chống vật chủ cấp tính kháng steroid ở người lớn và trẻ em. Công thức bôi tại chỗ của ruxolitinib được sử dụng để điều trị viêm da cơ địa và bạch biến. Nó đang được nghiên cứu cho các tình trạng viêm da khác.

Thuốc Jakafi Ruxolitinib đã được nghiên cứu để điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) kèm theo tăng viêm toàn thân nghiêm trọng. Trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, ruxolitinib đã cải thiện chụp cắt lớp vi tính ngực và cải thiện khả năng phục hồi ở bệnh nhân giảm bạch huyết. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III sau đó xác định rằng ruxolitinib không đủ để đáp ứng điểm cuối chính là giảm số bệnh nhân COVID-19 nhập viện gặp biến chứng nghiêm trọng do đó thuốc không được chấp thuận để điều trị COVID-19.

Thuốc Jakafi Ruxolitinib chỉ định cho bệnh nhân nào?

Thuốc Jakafi Ruxolitinib được chỉ định để điều trị các tình trạng sau:

Xơ hóa tủy (MF) nguy cơ trung bình hoặc cao, bao gồm MF prima1y, MF sau tăng hồng cầu và MF tăng tiểu cầu sau thiết yếu ở người lớn.16 Nó cũng được sử dụng để điều trị lách to liên quan đến bệnh hoặc các triệu chứng ở bệnh nhân trưởng thành mắc các tình trạng này.

Bệnh đa hồng cầu (PV) ở người lớn có đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp hydroxyurea. steroid-refracto1y cấp tính graft-vsus-host (GVHD) ở bệnh nhân người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên.

GVHD mạn tính ở bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên đã thất bại một hoặc hai dòng điều trị toàn thân.

Thuốc Jakafi Ruxolitinib bôi ngoài da được chỉ định cho:

Điều trị mạn tính ngắn hạn và không liên tục viêm da cơ địa nhẹ đến trung bình ở bệnh nhân không suy giảm miễn dịch, bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên có bệnh không được kiểm soát đầy đủ bằng liệu pháp kê đơn tại chỗ hoặc khi các liệu pháp đó không được khuyến khích.

Điều trị bạch biến không phân đoạn ở bệnh nhân người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên.

Dược lực học của thuốc Jakafi Ruxolitinib

Thuốc Jakafi Ruxolitinib là một chất chống ung thư ức chế tăng sinh tế bào, gây chết rụng của tế bào ác tính và giảm nồng độ cytokine trong huyết tương gây viêm bằng cách ức chế phosphoryl hóa do JAK gây ra của đầu dò tín hiệu và chất kích hoạt phiên mã (STAT).4 Ức chế phosphoryl hóa STAT3, được sử dụng như một dấu hiệu của hoạt động JAK, 2 bằng ruxolitinib đạt được sau hai giờ sau khi dùng thuốc, trở lại gần ban đầu sau 10 giờ ở bệnh nhân xơ tủy và đa hồng cầu mê.16 Trong các thử nghiệm lâm sàng, ruxolitinib làm giảm lách to và cải thiện các triệu chứng của xơ tủy.4 Trong một mô hình chuột của khối u tăng sinh tủy, việc sử dụng ruxolitinib có liên quan đến thời gian sống sót kéo dài.2 Ruxolitinib ức chế cả đột biến và JAK2 loại hoang dã 4; tuy nhiên, đột biến JAK2V617F, thường thấy ở khoảng 50% bệnh nhân xơ tủy, được chứng minh là làm giảm độ nhạy của ruxolitinib, cũng có thể liên quan đến khả năng kháng điều trị bằng thuốc ức chế JAK.

Cơ chế hoạt động của thuốc Jakafi Ruxolitinib

Họ protein tyrosine kinase Janus kinase (JAK) bao gồm JAK1, JAK2, JAK3 và tyrosine kinase không thụ thể 2 (TYK2).4 JAK đóng một vai trò quan trọng trong các con đường tín hiệu nội bào của các cytokine và các yếu tố tăng trưởng khác nhau cần thiết cho quá trình tạo máu, chẳng hạn như interleukin, erythropoietin và thrombopoietin. JAK có chức năng đa dạng: JAK1 và JAK3 thúc đẩy sự biệt hóa, sống sót và chức năng của tế bào lympho, trong khi JAK2 thúc đẩy quá trình truyền tín hiệu của erythropoietin và thrombopoietin. JAK nằm gần với vùng tế bào chất của cytokine và thụ thể yếu tố tăng trưởng. Khi liên kết các cytokine và các yếu tố tăng trưởng, JAK được kích hoạt, trải qua quá trình phosphoryl hóa chéo và phosphoryl hóa tyrosine. Quá trình này cũng tiết lộ các vị trí liên kết chọn lọc cho STAT, là các protein liên kết DNA cũng liên kết với vùng tế bào chất của cytokine hoặc thụ thể yếu tố tăng trưởng. JAK và STAT được kích hoạt chuyển vị đến nhân làm yếu tố phiên mã để điều chỉnh biểu hiện gen của các cytokine tiền viêm như IL-6, IL-10 và yếu tố nhân κB (NF-κB). Chúng cũng kích hoạt các con đường hạ lưu thúc đẩy sự phát triển hồng cầu, tủy và megakaryocytic.

Cơ chế bệnh sinh phân tử của khối u tăng sinh tủy vẫn chưa được hiểu đầy đủ; tuy nhiên, JAK2 được kích hoạt một cách cấu thành và con đường tín hiệu JAK-STAT trở nên không được điều chỉnh và bất thường. Ruxolitinib là một chất ức chế chọn lọc và mạnh của JAK2 và JAK1, với một số ái lực chống lại JAK3 và TYK2. Tác dụng chống ung thư của ruxolitinib được cho là do nó ức chế JAK và phosphoryl hóa STAT3 qua trung gian JAK. Bằng cách điều chỉnh giảm con đường JAK-STAT, ruxolitinib ức chế tăng sinh tủy và ức chế nồng độ cytokine tiền viêm trong huyết tương như IL-6 và TNF-α.

JAK được kích hoạt cũng có liên quan đến bệnh ghép chống vật chủ (GVHD), đây là một biến chứng miễn dịch nghiêm trọng của cấy ghép tế bào tạo máu đồng loại GVHD có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể, đặc biệt là đối với những bệnh nhân không đáp ứng tốt với liệu pháp corticosteroid. JAKS được kích hoạt kích thích phản ứng của tế bào hiệu ứng T, dẫn đến tăng sinh tế bào T hiệu ứng và tăng sản xuất các cytokine tiền viêm. Bằng cách ngăn chặn JAK1 và JAk2, ruxolitinib ức chế sự giãn nở tế bào T của người hiến tặng và ức chế các phản ứng tiền viêm.

Hấp thụ

Sau khi uống, ruxolitinib được hấp thu nhanh chóng 10 và nồng độ cao nhất đạt được trong vòng một giờ sau khi dùng. Trong phạm vi liều duy nhất từ 5 mg đến 200 mg, nồng độ huyết tương tối đa trung bình (CMax) tăng theo tỷ lệ. CMax dao động từ 205 nM đến 7100 nM và AUC dao động từ 862 nM x giờ đến 30700 nM x giờ.Max dao động từ một đến hai giờ sau khi uống. Sinh khả dụng đường uống ít nhất là 95%.

Thể tích phân bố

Thể tích phân bố trung bình (% hệ số biến đổi) ở trạng thái ổn định là 72 L (29%) ở bệnh nhân xơ tủy và 75 L (23%) ở bệnh nhân đa hồng cầu.16 Người ta không biết liệu ruxolitinib có vượt qua hàng rào máu não hay không.

Liên kết protein

Ruxolitinib liên kết khoảng 97% với protein huyết tương, chủ yếu với albumin.

Trao đổi chất

Hơn 99% ruxolitinib dùng đường uống trải qua quá trình chuyển hóa4 được trung gian bởi CYP3A4 và, ở mức độ thấp hơn, CYP2C9. Các chất chuyển hóa lưu thông chính trong huyết tương của con người là M18 được hình thành bởi 2-hydroxyl hóa, và M16 và M27 (đồng phân lập thể) được hình thành bởi 3-hydroxyl hóa. Các chất chuyển hóa khác được xác định bao gồm M9 và M49, được hình thành bởi quá trình hydroxyl hóa và hình thành xeton. Không phải tất cả các cấu trúc chất chuyển hóa đều được đặc trưng đầy đủ và người ta suy đoán rằng nhiều chất chuyển hóa tồn tại trong đồng phân lập thể. Các chất chuyển hóa của ruxolitinib giữ lại hoạt tính ức chế chống lại JAK1 và JAk2 ở mức độ thấp hơn so với thuốc mẹ.

Đào thải

Sau khi uống một liều ruxolitinib được dán nhãn phóng xạ duy nhất, thuốc chủ yếu được đào thải thông qua quá trình trao đổi chất. Khoảng 74% tổng liều được bài tiết qua nước tiểu và 22% được bài tiết qua phân,16 chủ yếu ở dạng các chất chuyển hóa hydroxyl và oxo của ruxolitinib.10 Thuốc mẹ không thay đổi chiếm ít hơn 1% tổng phóng xạ bài tiết.

Thời gian bán rã

Thời gian bán thải trung bình của ruxolitinib là khoảng 3 giờ và thời gian bán hủy trung bình của các chất chuyển hóa là khoảng 5,8 giờ.

Độ thanh thải

Độ thanh thải ruxolitinib (% hệ số biến đổi) là 17,7 L/h ở phụ nữ và 22,1 L/h ở nam giới bị xơ tủy. Độ thanh thải thuốc là 12,7 L / h (42%) ở bệnh nhân đa hồng cầu và 11,9 L / h (43%) ở bệnh nhân mắc bệnh ghép chống vật chủ cấp tính.

Tương tác thực phẩm

Tránh các sản phẩm bưởi. Bưởi ức chế chuyển hóa CYP3A4, có thể làm tăng nồng độ ruxolitinib trong huyết thanh.

Hãy thận trọng với St. John's Wort. Loại thảo mộc này kích thích chuyển hóa CYP3A4, có thể làm giảm nồng độ ruxolitinib trong huyết thanh.

Uống cùng hoặc không có thức ăn. Một bữa ăn giàu chất béo, nhiều calo có tác dụng không đáng kể đối với dược động học của ruxolitinib.

Thuốc Jakafi Ruxolitinib giá bao nhiêu?

Giá Thuốc Jakafi Ruxolitinib: Tư vấn 0906297798

Thuốc Jakafi Ruxolitinib mua ở đâu?

- Hà Nội: 69 Bùi Huy Bích, Hoàng Mai, Hà Nội

- HCM: 152 Lạc Long Quân, p3, q11

Tác giả bài viết: Dược sĩ Nguyễn Thu Trang, Đại Học Dược Hà Nội

Tài liệu tham khảo: Ruxolitinib: Công dụng, Tương tác, Cơ chế hoạt động | Ngân hàng thuốc trực tuyến