Thuốc Laronib Larotrectinib là thuốc gì?

Thuốc Laronib Larotrectinib là một chất ức chế kinase được sử dụng để điều trị các khối u rắn bằng phản ứng tổng hợp gen tyrosine kinase thụ thể thần kinh, di căn, nguy cơ phẫu thuật cao hoặc không có phương pháp điều trị thay thế.

Thuốc Laronib Larotrectinib là một chất ức chế thụ thể tropomyosin kinase (Trk), một thụ thể tyrosine kinase được kích hoạt bởi neurotrophin bị đột biến trong nhiều loại tế bào ung thư và đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển và sống sót của tế bào khối u.8 Khi dùng, larotrectinib liên kết với Trk, do đó ngăn ngừa tương tác neurotrophin-Trk và kích hoạt Trk, dẫn đến cả cảm ứng apoptosis tế bào và ức chế sự phát triển tế bào trong các khối u biểu hiện quá mức Trk.

Thuốc Laronib Larotrectinib đã được FDA cấp phép tăng tốc vào tháng 11 năm 2018 để điều trị các khối u rắn dương tính với Trk. Đáng chú ý là hóa trị liệu bất khả tri mô thứ hai từng được FDA chấp thuận.

Thuốc Laronib Larotrectinib chỉ định cho bệnh nhân nào?

Thuốc Laronib Larotrectinib là một chất ức chế tyrosine kinase hiện đang được chỉ định để điều trị bệnh nhân người lớn và trẻ em có khối u rắn a) có phản ứng tổng hợp gen tyrosine kinase thụ thể thần kinh (NTRK) mà không có đột biến kháng thuốc mắc phải, b) di căn hoặc phẫu thuật cắt bỏ có khả năng dẫn đến bệnh nặng, hoặc c) không có phương pháp điều trị thay thế thỏa đáng hoặc đã tiến triển sau khi điều trị.

Những chỉ định này được chấp thuận theo sự chấp thuận nhanh chóng của FDA Hoa Kỳ dựa trên tỷ lệ đáp ứng tổng thể và thời gian đáp ứng và việc tiếp tục hỗ trợ cho các chỉ định này có thể phụ thuộc vào việc xác minh và mô tả lợi ích lâm sàng liên tục trong các thử nghiệm xác nhận.

Dược lực học

Trong một bảng rộng các xét nghiệm enzyme tinh khiết, larotrectinib ức chế TRKA, TRKB và TRKC với các giá trị IC50 trong khoảng 5-11 nM. Một kinase khác, TNK2, bị ức chế ở nồng độ cao hơn khoảng 100 lần.7 Ở liều lớn hơn chín lần so với liều người lớn được khuyến cáo, larotrectinib không gây ra bất kỳ sự kéo dài khoảng QTc nào có liên quan đến lâm sàng. Không có điều chỉnh liều được khuyến cáo cho bệnh nhân suy thận ở bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào,7 nhưng việc giảm liều được bảo đảm ở những bệnh nhân suy gan từ trung bình (Child-Pugh B) đến nặng (Child-Pugh C).

Cơ chế hoạt động

Các kinase thụ thể tropomysoin (TRK) như TRKA, TRKB và TRKC gợi ra các hoạt động điều chỉnh sự tăng trưởng tự nhiên, biệt hóa và sự tồn tại của các tế bào thần kinh khi chúng tương tác với các phối tử neutrotrophin nội sinh. TRKA, TRKB và TRKC được mã hóa bởi các gen NTRK1, NTRK2 và NTRK3 tương ứng. Người ta đã phát hiện ra rằng sự sắp xếp lại nhiễm sắc thể liên quan đến sự hợp nhất trong khung của các gen này với các đối tác khác nhau, chuyển vị trong các miền TRK kinase, đột biến ở vị trí liên kết phối tử TRK, khuếch đại NTRK hoặc biểu hiện của các biến thể mối nối TRK có thể dẫn đến các protein hợp nhất TRK chimeric được kích hoạt liên tục có thể hoạt động như các trình điều khiển gây ung thư thúc đẩy sự tăng sinh tế bào và tồn tại trong các dòng tế bào khối u.

Sau đó, larotrectinib hoạt động như một chất ức chế TRKs bao gồm TRKA, B và C. Trong các mô hình khối u in vitro và in vivo, larotrectinib đã chứng minh hoạt động chống khối u trong các tế bào với sự kích hoạt cấu thành của protein TRK do hợp nhất gen, xóa miền điều hòa protein hoặc trong các tế bào có biểu hiện quá mức protein TRK. Larotrectinib có hoạt động tối thiểu trong các dòng tế bào có đột biến điểm trong miền TRKA kinase, bao gồm đột biến kháng thuốc thu được được xác định lâm sàng, G595R.7 Các đột biến điểm trong miền TRKC kinase với khả năng kháng larotrectinib mắc phải được xác định lâm sàng bao gồm G623R, G696A và F617L.

Hấp thụ

Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của viên nang larotrectinib là khoảng 34% (phạm vi: 32-37%).7 Ở những bệnh nhân người lớn nhận được viên nang larotrectinib 100 mg hai lần mỗi ngày, CMax đã đạt được vào khoảng một giờ sau khi dùng thuốc và đạt được trạng thái ổn định trong vòng ba ngày.7 Trạng thái ổn định trung bình CMax và AUC0-24h của viên nang larotrectinib lần lượt là 788 ng / ml và 4351 ng * h / mL.7 Ở những người khỏe mạnh, AUC của dung dịch uống larotrectinib tương tự như viên nang và CMax cao hơn 36% với dung dịch uống.

So với trạng thái nhịn ăn, việc sử dụng larotrectinib ở những người khỏe mạnh cùng với bữa ăn nhiều chất béo dẫn đến AUC tương tự và giảm CMax của 35%.

Thể tích phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch cho những người khỏe mạnh, thể tích phân bố larotrectinib trung bình ở trạng thái ổn định là khoảng 48L.

Liên kết protein

Thuốc Laronib Larotrectinib liên kết 70% với protein huyết tương của con người trong ống nghiệm và liên kết độc lập với nồng độ thuốc. Tỷ lệ nồng độ trong máu/huyết tương là 0,9.

Trao đổi chất

Thuốc Laronib Larotrectinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4.7 Sau khi uống một liều larotrectinib phóng xạ 100 mg duy nhất ở những người khỏe mạnh, các thành phần thuốc lưu hành chính trong huyết tương là larotrectinib không đổi (19%) và glucuronide liên kết O (26%).

Đào thải

Sau khi uống một liều larotrectinib phóng xạ 100 mg duy nhất ở những người khỏe mạnh, 58% (5% không đổi) phóng xạ được quản lý đã được thu hồi trong phân và 39% (20% không đổi) được thu hồi trong nước tiểu.

Chu kỳ bán rã

Ở những người khỏe mạnh, thời gian bán hủy của larotrectinib sau khi uống là 2,9 giờ.

Độ thanh thải

Độ thanh thải trung bình CL / F của larotrectinib là 98 L / h

Độc tính

Mặc dù không có dữ liệu có sẵn về việc sử dụng larotrectinib ở phụ nữ mang thai, dựa trên các báo cáo tài liệu ở người có đột biến bẩm sinh dẫn đến thay đổi tín hiệu TRK, phát hiện từ các nghiên cứu trên động vật và cơ chế hoạt động của tác nhân, người ta tin rằng larotrectinib có thể gây hại cho phôi thai khi dùng cho phụ nữ mang thai. Các báo cáo được công bố về các cá nhân có đột biến bẩm sinh trong protein con đường TRK cho thấy việc giảm tín hiệu qua trung gian TRK có tương quan với béo phì, chậm phát triển, suy giảm nhận thức, không nhạy cảm với đau và anhidrosis. Hơn nữa, các nghiên cứu trên động vật đã tiết lộ rằng lacrotrectinib có thể đi qua nhau thai. Tư vấn cho phụ nữ mang thai về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.

Bệnh nhân nữ có tiềm năng sinh sản đang được điều trị bằng larotrectinib nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị larotrectinib và ít nhất một tuần sau liều cuối cùng. Nam giới có bạn tình nữ có tiềm năng sinh sản cũng nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị larotrectinib và trong một tuần sau liều cuối cùng.

Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư chưa được tiến hành với larotrectinib. Larotrectinib không gây đột biến trong các xét nghiệm đột biến ngược vi khuẩn in vitro (Ames), có hoặc không có kích hoạt trao đổi chất, hoặc trong các xét nghiệm đột biến động vật có vú in vitro, có hoặc không có kích hoạt trao đổi chất. In vivo, larotrectinib âm tính trong xét nghiệm vi nhân chuột.

Tương tác thực phẩm

Tránh các sản phẩm bưởi. Bưởi ức chế chuyển hóa CYP3A, có thể làm tăng nồng độ larotrectinib trong huyết thanh.

Tránh St. John's Wort. Loại thảo dược này gây ra sự trao đổi chất CYP3A và có thể làm giảm nồng độ larotrectinib trong huyết thanh.

Dùng cùng hoặc không có thức ăn.

Tác dụng phụ của thuốc Laronib Larotrectinib

Mệt mỏi, chóng mặt, ho, táo bón, sưng mắt cá chân / bàn chân / bàn tay, buồn nôn hoặc nôn có thể xảy ra. Buồn nôn và nôn có thể nghiêm trọng. Trong một số trường hợp, bác sĩ có thể kê toa thuốc để ngăn ngừa hoặc giảm buồn nôn và nôn. Ăn nhiều bữa nhỏ, không ăn trước khi điều trị hoặc hạn chế hoạt động có thể giúp giảm bớt một số tác động này. Nếu bất kỳ tác dụng nào trong số này kéo dài hoặc trở nên tồi tệ hơn, hãy nói với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn ngay lập tức.

Hãy nhớ rằng thuốc này đã được kê toa vì bác sĩ đã đánh giá rằng lợi ích cho bạn lớn hơn nguy cơ tác dụng phụ. Nhiều người sử dụng thuốc này không có tác dụng phụ nghiêm trọng.

Hãy cho bác sĩ biết ngay nếu bạn có bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào, bao gồm: dấu hiệu của các vấn đề về gan (như buồn nôn / nôn không ngừng, chán ăn, đau dạ dày / bụng, mắt / da vàng, nước tiểu sẫm màu), tê / ngứa ran cánh tay / chân, thay đổi tâm thần / tâm trạng (như nhầm lẫn, trầm cảm, lo lắng, mất trí nhớ), khó ngủ, khó nói, đi lại khó khăn / không vững, đau xương, dễ gãy xương.

Một phản ứng dị ứng rất nghiêm trọng với thuốc này là rất hiếm. Tuy nhiên, hãy nhận trợ giúp y tế ngay lập tức nếu bạn nhận thấy bất kỳ triệu chứng nào của phản ứng dị ứng nghiêm trọng, bao gồm: phát ban, ngứa / sưng (đặc biệt là mặt / lưỡi / cổ họng), chóng mặt nghiêm trọng, khó thở.

Thuốc Laronib Larotrectinib giá bao nhiêu?

Giá Thuốc Laronib 100mg: 5.000.000/ hộp

Giá thuốc Laronib 25mg: 3.000.000/ hộp

Thuốc Laronib Larotrectinib mua ở đâu?

Hà Nội: 493 Trương Định Quận Hoàng Mai Hà Nội

Sài Gòn: 33/24 Nguyễn Sỹ Sách P15 Quân Tân Bình

Tác giả bài viết: Dược sĩ Nguyễn Thu Trang, Đại Học Dược Hà Nội

Tài liệu tham khảo: Larotrectinib: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online