Thuốc Lucilorla Lorlatinib là thuốc gì?

Thuốc Lucilorla Lorlatinib là một chất ức chế kinase u lympho anaplastic được sử dụng để điều trị ung thư phổi di căn anaplastic lymphoma kinase di căn dương tính không phải tế bào nhỏ.

Thuốc Lucilorla Lorlatinib là chất ức chế tyrosine kinase ALK thế hệ thứ ba (TKI) cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn ALK dương tính11 được FDA Mỹ phê duyệt lần đầu tiên vào tháng 11/2018. Sau đó, nó đã được EMA phê duyệt vào năm 2019 để điều trị cho một số bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính với ALK đã được điều trị trước đó, tiếp theo là sự chấp thuận mở rộng vào năm 2022 để bao gồm lorlatinib như một lựa chọn điều trị đầu tay trong NSCLC dương tính với ALK tiên tiến.

Thuốc Lucilorla Lorlatinib chỉ định cho bệnh nhân nào?

Thuốc Lucilorla Lorlatinib được chỉ định để điều trị bệnh nhân trưởng thành bị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn dương tính với ALK (NSCLC).11 Ở EU, nó được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành có NSCLC tiến triển dương tính với ALK trước đây không được điều trị bằng thuốc ức chế ALK hoặc bệnh đã tiến triển sau khi sử dụng alectinib hoặc ceritinib, hoặc crizotinib và ít nhất một chất ức chế ALK khác.

Dược lực học

Dựa trên dữ liệu từ Nghiên cứu B7461001, mối quan hệ tiếp xúc-đáp ứng đối với tăng cholesterol máu độ 3 hoặc 4 và đối với bất kỳ phản ứng bất lợi độ 3 hoặc 4 nào đã được quan sát thấy ở mức phơi nhiễm ổn định đạt được ở liều khuyến cáo, với xác suất xảy ra phản ứng bất lợi cao hơn khi tăng phơi nhiễm lorlatinib.

Ở 295 bệnh nhân dùng lorlatinib với liều khuyến cáo 100 mg mỗi ngày một lần và có phép đo ECG trong cùng một nghiên cứu B7461001, sự thay đổi trung bình tối đa so với đường cơ sở cho khoảng PR của họ là 16,4 ms (khoảng tin cậy trên 90% 2 mặt [CI] 19,4 ms) Nhãn. Trong số 284 bệnh nhân có khoảng PR <200 ms lúc ban đầu, 14% bị kéo dài khoảng PR ≥200 ms sau khi bắt đầu sử dụng với lorlatinib Nhãn. Sự kéo dài khoảng PR xảy ra theo cách phụ thuộc vào nồng độ và khối nhĩ thất xảy ra ở 1% bệnh nhân Nhãn.

Cuối cùng, trong 275 bệnh nhân dùng lorlatinib ở liều khuyến cáo trong phần ước tính hoạt động của Nghiên cứu B7461001, không có sự gia tăng trung bình lớn so với đường cơ sở trong khoảng QTcF (tức là >20 ms) đã được phát hiện Nhãn.

Cơ chế hoạt động của thuốc Lucilorla Lorlatinib

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm tới 85% các trường hợp ung thư phổi trên toàn thế giới và vẫn là một tình trạng đặc biệt khó điều trị 10. Sự sắp xếp lại gen của anaplastic lymphoma kinase (ALK) là một sự thay đổi di truyền thúc đẩy sự phát triển của NSCLC ở một số bệnh nhân. Thông thường, ALK là một thụ thể tyrosine kinase nội sinh tự nhiên đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của não và gợi ra hoạt động trên các tế bào thần kinh cụ thể khác nhau trong hệ thần kinh.

Subsequnetly, lorlatinib là một chất ức chế kinase với hoạt tính in vitro chống lại ALK và một số mục tiêu liên quan đến thụ thể tyrosine kinase khác bao gồm ROS1, TYK1, FER, FPS, TRKA, TRKB, TRKC, FAK, FAK2 và ACK Nhãn. Lorlatinib đã chứng minh hoạt động in vitro chống lại nhiều dạng đột biến của enzyme ALK, bao gồm một số đột biến được phát hiện trong các khối u tại thời điểm tiến triển bệnh trên crizotinib và các chất ức chế ALK khác Nhãn. Hơn nữa, lorlatinib có khả năng vượt qua hàng rào máu não, cho phép nó tiếp cận và điều trị di căn não tiến triển hoặc xấu đi 10,5. Hoạt tính chống ung thư tổng thể của lorlatinib trong các mô hình in-vivo dường như phụ thuộc vào liều và tương quan với sự ức chế phosphoryl hóa ALK.

Mặc dù nhiều bệnh nhân NSCLC di căn dương tính với ALK đáp ứng với các liệu pháp tyrosine kinase ban đầu, những bệnh nhân này cũng thường trải qua sự tiến triển của khối u 8. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng khác nhau được thực hiện với lorlatinib đã chứng minh tiện ích của nó để ảnh hưởng đến hồi quy khối u ở những bệnh nhân NSCLC di căn dương tính với ALK trải qua sự tiến triển của khối u mặc dù sử dụng hiện tại hoặc đã sử dụng các chất ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ nhất và thứ hai khác nhau như crizotinib, alectinib hoặc ceritinib.

Hấp thụ

Lorlatinib Tmax trung bình là 1,2 giờ (0,5 đến 4 giờ) sau một liều uống 100 mg duy nhất và 2 giờ (0,5 đến 23 giờ) sau 100 mg uống mỗi ngày một lần ở trạng thái ổn định.

Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 81% (KTC 90% 75,7%, 86,2%) sau khi uống so với tiêm tĩnh mạch.

Sử dụng lorlatinib với một bữa ăn nhiều chất béo, nhiều calo (khoảng 1000 calo với 150 calo từ protein, 250 calo từ carbohydrate và 500 đến 600 calo từ chất béo) không có tác dụng có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học của lorlatinib.

Thể tích phân bố

Thể tích phân bố trạng thái ổn định trung bình (CV%) là 305 L (28%) sau một liều tiêm tĩnh mạch duy nhất.

Liên kết protein

Trong ống nghiệm, lorlatinib liên kết 66% với protein huyết tương ở nồng độ 2,4 μM Nhãn. Tỷ lệ máu/huyết tương là 0,99.

Trao đổi chất

Trong ống nghiệm, lorlatinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và UGT1A4, với sự đóng góp nhỏ từ CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 và UGT1A3 Nhãn. Trong huyết tương, một chất chuyển hóa axit benzoic (M8) của lorlatinib do sự phân cắt oxy hóa của liên kết amide và ether thơm của lorlatinib chiếm 21% phóng xạ lưu thông trong nghiên cứu cân bằng khối lượng của con người [14C] Nhãn. Chất chuyển hóa phân cắt oxy hóa, M8, không hoạt động về mặt dược lý.

Đào thải

Sau một liều uống 100 mg lorlatinib phóng xạ, 48% phóng xạ được thu hồi trong nước tiểu (<1% không đổi) và 41% trong phân (khoảng 9% không đổi).

Chu kỳ bán rã

Thời gian bán hủy trung bình trong huyết tương (t1/2) của lorlatinib là 24 giờ (40%) sau một liều lorlatinib 100 mg uống duy nhất.

Độ thanh thải

Độ thanh thải đường uống trung bình (CL / F) là 11 L / h (35%) sau một liều 100 mg đường uống duy nhất và tăng lên 18 L / h (39%) ở trạng thái ổn định, cho thấy tự động cảm ứng.

Độc tính

Mặc dù không có dữ liệu chính thức về việc sử dụng lorlatinib ở phụ nữ mang thai, dựa trên những phát hiện từ các nghiên cứu trên động vật và cơ chế hoạt động của nó, người ta tin rằng lorlatinib có thể gây hại cho phôi thai khi dùng cho phụ nữ mang thai.

Không có dữ liệu về sự hiện diện của lorlatinib hoặc các chất chuyển hóa của nó trong sữa người hoặc động vật hoặc tác dụng của nó đối với trẻ bú sữa mẹ hoặc sản xuất sữa Nhãn. Do khả năng xảy ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ bú sữa mẹ, hướng dẫn phụ nữ không cho con bú trong khi điều trị bằng lorlatinib và trong 7 ngày sau liều cuối cùng.

Tư vấn cho bệnh nhân nữ có khả năng sinh sản sử dụng biện pháp tránh thai không có nội tiết tố hiệu quả trong khi điều trị bằng lorlatinib và trong ít nhất 6 tháng sau liều cuối cùng Nhãn. Khuyên phụ nữ có tiềm năng sinh sản sử dụng phương pháp tránh thai không có nội tiết tố, vì lorlatinib có thể làm cho biện pháp tránh thai nội tiết tố không hiệu quả.

Dựa trên những phát hiện về độc tính gen, khuyên nam giới có bạn tình nữ có tiềm năng sinh sản sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị bằng lorlatinib và trong ít nhất 3 tháng sau liều cuối cùng.

Dựa trên những phát hiện từ các nghiên cứu trên động vật, việc sử dụng lorlatinib có thể tạm thời làm giảm khả năng sinh sản của nam giới.

Sự an toàn và hiệu quả của lorlatinib ở bệnh nhân nhi chưa được thiết lập.

Trong số 295 bệnh nhân trong nghiên cứu B7461001 dùng 100 mg lorlatinib uống mỗi ngày một lần, 18% bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên Nhãn. Mặc dù dữ liệu còn hạn chế, nhưng không có sự khác biệt quan trọng về mặt lâm sàng về an toàn hoặc hiệu quả được quan sát thấy giữa bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên và bệnh nhân trẻ hơn.

Không khuyến cáo điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ (bilirubin toàn phần ≤ giới hạn trên của [ULN] bình thường với AST > ULN hoặc bilirubin toàn phần >1 đến 1,5 × ULN với bất kỳ AST nào) Nhãn. Liều khuyến cáo của lorlatinib chưa được thiết lập cho bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng Nhãn.

Không khuyến cáo điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (độ thanh thải creatinin [CLcr] 30 đến 89 ml/phút theo ước tính của Cockcroft-Gault) Nhãn. Liều khuyến cáo của lorlatinib chưa được thiết lập cho bệnh nhân suy thận nặng.

Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư chưa được tiến hành với lorlatinib Nhãn. Lorlatinib không sinh trung tính trong xét nghiệm in vitro trong tế bào TK6 lymphoblastoid ở người và dương tính với sự hình thành micronuclei in vivo trong tủy xương của chuột. Lorlatinib không gây đột biến trong xét nghiệm đột biến ngược vi khuẩn in vitro (Ames).

Các nghiên cứu sinh sản chuyên dụng không được tiến hành với lorlatinib Nhãn. Các phát hiện ở cơ quan sinh sản nam xảy ra trong các nghiên cứu độc tính liều lặp lại và bao gồm trọng lượng tinh hoàn, mào tinh hoàn và tuyến tiền liệt thấp hơn; thoái hóa/teo ống tinh hoàn; teo tuyến tiền liệt; và/hoặc viêm mào tinh hoàn lần lượt ở mức 15 mg/kg/ngày và 7 mg/kg/ngày ở chuột và chó (tương ứng khoảng 8 và 2 lần, mức phơi nhiễm ở người với liều khuyến cáo là 100 mg dựa trên AUC) Nhãn. Các tác động lên cơ quan sinh sản nam có thể đảo ngược.

Bụng phình to, phát ban da, tăng cholesterol và chất béo trung tính xảy ra ở động vật Nhãn. Những phát hiện này đi kèm với tăng sản và giãn ống mật trong gan và teo tuyến tụy ở chuột ở mức 15 mg / kg / ngày và ở chó ở mức 2 mg / kg / ngày (tương ứng khoảng 8 và 0,5 lần, phơi nhiễm ở người với liều khuyến cáo là 100 mg dựa trên AUC). Tất cả các hiệu ứng đều có thể đảo ngược trong giai đoạn phục hồi.

Tương tác thực phẩm

Tránh các sản phẩm bưởi. Bưởi ức chế chuyển hóa CYP3A, có thể làm tăng nồng độ lorlatinib trong huyết thanh.

Tránh St. John's Wort. Loại thảo dược này gây ra sự trao đổi chất CYP3A của lorlatinib và có thể làm giảm nồng độ trong huyết thanh của nó. Chống chỉ định dùng đồng thời lorlatinib với St. John's Wort.

Dùng vào cùng một thời điểm mỗi ngày.

Dùng cùng hoặc không có thức ăn.

Tác dụng phụ của thuốc Lucilorla Lorlatinib

Mệt mỏi, táo bón, buồn nôn / nôn, tiêu chảy, tê / ngứa ran cánh tay / chân, sưng mắt cá chân / bàn chân / bàn tay, chóng mặt, đau đầu, khó ngủ, tăng cân, đau cơ / khớp hoặc thay đổi thị lực (như mờ mắt, giảm thị lực) có thể xảy ra. Nếu bất kỳ tác dụng nào trong số này kéo dài hoặc trở nên tồi tệ hơn, hãy nói với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn ngay lập tức.

Hãy nhớ rằng thuốc này đã được kê toa vì bác sĩ đã đánh giá rằng lợi ích cho bạn lớn hơn nguy cơ tác dụng phụ. Nhiều người sử dụng thuốc này không có tác dụng phụ nghiêm trọng.

Thuốc này có thể làm tăng huyết áp của bạn. Kiểm tra huyết áp thường xuyên và nói với bác sĩ nếu kết quả cao.

Hãy cho bác sĩ biết ngay nếu bạn có bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào, bao gồm: dấu hiệu của các vấn đề về gan (như buồn nôn / nôn không ngừng, chán ăn, đau dạ dày / bụng, mắt / da vàng, nước tiểu sẫm màu), thay đổi tâm thần / tâm trạng (như trầm cảm, kích động, ảo giác, suy nghĩ tự tử), nhịp tim chậm, ngất xỉu, khó nói.

Thuốc này có thể làm cho lượng đường trong máu của bạn tăng lên, có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm bệnh tiểu đường. Hãy cho bác sĩ của bạn ngay lập tức nếu bạn có các triệu chứng của lượng đường trong máu cao, chẳng hạn như tăng khát / đi tiểu. Nếu bạn đã bị tiểu đường, hãy kiểm tra lượng đường trong máu thường xuyên theo chỉ dẫn và chia sẻ kết quả với bác sĩ. Bác sĩ có thể cần điều chỉnh thuốc trị tiểu đường, chương trình tập thể dục hoặc chế độ ăn uống.

Nhận trợ giúp y tế ngay lập tức nếu bạn có bất kỳ tác dụng phụ rất nghiêm trọng, bao gồm: co giật, bệnh phổi mới / xấu đi (như khó thở, ho, sốt, đau ngực).

Một phản ứng dị ứng rất nghiêm trọng với thuốc này là rất hiếm. Tuy nhiên, hãy nhận trợ giúp y tế ngay lập tức nếu bạn nhận thấy bất kỳ triệu chứng nào của phản ứng dị ứng nghiêm trọng, bao gồm: phát ban, ngứa / sưng (đặc biệt là mặt / lưỡi / cổ họng), chóng mặt nghiêm trọng, khó thở.

Thuốc Lucilorla Lorlatinib giá bao nhiêu?

Giá Thuốc Lucilorla: 5.000.000/ hộp

Thuốc Lucilorla Lorlatinib mua ở đâu?

- Hà Nội: 69 Bùi Huy Bích, Hoàng Mai, Hà Nội

-HCM: 152 Lạc Long Quân, Phường 3, quận 11

Tư vấn 0906297798/ Đặt hàng 0869966606

Tác giả bài viết: Dược sĩ Nguyễn Thu Trang