Thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg chỉ định cho bệnh nhân nào?

Thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg là chất ức chế tyrosine kinase ALK thế hệ thứ ba (TKI) cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn ALK dương tính được FDA Mỹ phê duyệt lần đầu tiên vào tháng 11/2018. Sau đó, nó đã được EMA phê duyệt vào năm 2019 để điều trị cho một số bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính với ALK đã được điều trị trước đó, tiếp theo là sự chấp thuận mở rộng vào năm 2022 để đưa lorlatinib vào lựa chọn điều trị đầu tay trong NSCLC dương tính với ALK.

Thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg có cơ chế hoạt động thế nào?

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm tới 85% các trường hợp ung thư phổi trên toàn thế giới và vẫn là một tình trạng đặc biệt khó điều trị. Sự sắp xếp lại gen của anaplastic lymphoma kinase (ALK) là một sự thay đổi di truyền thúc đẩy sự phát triển của NSCLC ở một số bệnh nhân. Thông thường, ALK là một thụ thể tyrosine kinase nội sinh tự nhiên đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của não và gợi ra hoạt động trên các tế bào thần kinh cụ thể khác nhau trong hệ thần kinh.

Lorlatinib là một chất ức chế kinase có hoạt tính in vitro chống lại ALK và một số mục tiêu liên quan đến thụ thể tyrosine kinase khác bao gồm ROS1, TYK1, FER, FPS, TRKA, TRKB, TRKC, FAK, FAK2 và ACK. Lorlatinib đã chứng minh hoạt động in vitro chống lại nhiều dạng đột biến của enzyme ALK, bao gồm một số đột biến được phát hiện trong các khối u tại thời điểm tiến triển bệnh trên crizotinib và các chất ức chế ALK khác. Hơn nữa, lorlatinib có khả năng vượt qua hàng rào máu não, cho phép nó tiếp cận và điều trị di căn não tiến triển hoặc xấu đi. Hoạt động chống ung thư tổng thể của lorlatinib trong các mô hình in-vivo dường như phụ thuộc vào liều và tương quan với sự ức chế phosphoryl hóa ALK.

Mặc dù nhiều bệnh nhân NSCLC di căn dương tính với ALK đáp ứng với các liệu pháp tyrosine kinase ban đầu, những bệnh nhân này cũng thường trải qua sự tiến triển của khối u. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng khác nhau được thực hiện với lorlatinib đã chứng minh tiện ích của nó để ảnh hưởng đến hồi quy khối u ở những bệnh nhân NSCLC di căn dương tính với ALK trải qua sự tiến triển của khối u mặc dù sử dụng hiện tại hoặc đã sử dụng các chất ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ nhất và thứ hai khác nhau như crizotinib, alectinib hoặc ceritinib.

Hấp thụ

Lorlatinib Tmax trung bình là 1,2 giờ (0,5 đến 4 giờ) sau một liều uống 100 mg duy nhất và 2 giờ (0,5 đến 23 giờ) sau 100 mg uống mỗi ngày một lần ở trạng thái ổn định.

Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 81% (KTC 90% 75,7%, 86,2%) sau khi uống so với tiêm tĩnh mạch.

Sử dụng lorlatinib với một bữa ăn nhiều chất béo, nhiều calo (khoảng 1000 calo với 150 calo từ protein, 250 calo từ carbohydrate và 500 đến 600 calo từ chất béo) không có tác dụng có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học của lorlatinib.

Thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg chống chỉ định với bệnh nhân nào?

Thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg chống chỉ định ở những bệnh nhân dùng thuốc cảm ứng CYP3A mạnh, do khả năng gây độc gan nghiêm trọng.

Thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg có thể gây tác dụng phụ gì?

Nguy cơ nhiễm độc gan nghiêm trọng khi sử dụng đồng thời các chất gây cảm ứng CYP3A mạnh: Độc tính gan nặng xảy ra ở 10 trong số 12 đối tượng khỏe mạnh nhận một liều thuốc Pholorla duy nhất với nhiều liều rifampin hàng ngày, một chất gây cảm ứng CYP3A mạnh. Độ cao ALT hoặc AST lớp 4 xảy ra ở 50% môn học, Lớp 3 ở 33% môn học và Lớp 2 ở 8% môn học. Tăng ALT hoặc AST xảy ra trong vòng 3 ngày và trở lại trong giới hạn bình thường sau trung bình 15 ngày (7 đến 34 ngày); Thời gian trung bình để phục hồi ở các đối tượng có độ cao ALT hoặc AST cấp độ 3 hoặc 4 hoặc cấp độ 2 lần lượt là 18 ngày và 7 ngày. Thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg chống chỉ định ở những bệnh nhân dùng thuốc cảm ứng CYP3A mạnh. Ngừng các chất gây cảm ứng CYP3A mạnh trong 3 thời gian bán hủy huyết tương của chất cảm ứng CYP3A mạnh trước khi bắt đầu thuốc Pholorla.

Hiệu ứng hệ thần kinh trung ương (CNS): Một phổ rộng các hiệu ứng thần kinh trung ương có thể xảy ra; Nhìn chung, tác dụng thần kinh trung ương xảy ra ở 52% trong số 476 bệnh nhân dùng LORBRENA. Chúng bao gồm co giật (1,9%, đôi khi kết hợp với các phát hiện thần kinh khác), tác dụng tâm thần (7%; 0,6% nghiêm trọng [Độ 3 hoặc 4]) và thay đổi chức năng nhận thức (28%; 2,9% nghiêm trọng), tâm trạng (bao gồm cả ý tưởng tự tử) (21%; 1,7% nghiêm trọng), lời nói (11%; 0,6% nghiêm trọng), trạng thái tâm thần (1,3%; 1,1% nghiêm trọng) và giấc ngủ (12%). Thời gian trung bình để khởi phát lần đầu tiên của bất kỳ hiệu ứng thần kinh trung ương nào là 1,4 tháng (1 ngày đến 3,4 năm). Nhìn chung, 2,1% và 10% bệnh nhân cần ngừng LORBRENA vĩnh viễn hoặc tạm thời, tương ứng, để có hiệu ứng thần kinh trung ương; Giảm 8% liều cần thiết. Giữ lại và tiếp tục với liều tương tự hoặc giảm hoặc ngừng vĩnh viễn dựa trên mức độ nghiêm trọng.

Tăng lipid máu: Tăng cholesterol huyết thanh và chất béo trung tính có thể xảy ra. Độ cao 3 hoặc 4 trong tổng lượng cholesterol xảy ra ở 18% và độ cao 3 hoặc 4 trong triglyceride xảy ra ở 19% trong số 476 bệnh nhân dùng thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg. Thời gian trung bình để khởi phát là 15 ngày đối với cả tăng cholesterol máu và tăng triglyceride máu. Khoảng 4% và 7% bệnh nhân cần ngừng thuốc tạm thời và 1% và 3% bệnh nhân cần giảm liều thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg khi tăng cholesterol và triglyceride trong Nghiên cứu B7461001 và Nghiên cứu B7461006, tương ứng. Tám mươi ba phần trăm bệnh nhân cần bắt đầu dùng thuốc hạ lipid máu, với thời gian trung bình để bắt đầu dùng thuốc này là 17 ngày. Bắt đầu hoặc tăng liều thuốc hạ lipid máu ở bệnh nhân tăng lipid máu. Theo dõi cholesterol huyết thanh và chất béo trung tính trước khi bắt đầu thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg, 1 và 2 tháng sau khi bắt đầu thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg, và định kỳ sau đó. Giữ lại và tiếp tục với liều tương tự cho lần xuất hiện đầu tiên; tiếp tục với liều thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg tương tự hoặc giảm để tái phát dựa trên mức độ nghiêm trọng.

Khối nhĩ thất (AV): Khoảng thời gian PR kéo dài và khối AV có thể xảy ra. Trong 476 bệnh nhân dùng thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg với liều 100 mg uống mỗi ngày một lần và có điện tâm đồ cơ bản (ECG), 1,9% bị khối AV và 0,2% trải qua khối AV độ 3 và trải qua đặt máy tạo nhịp tim. Theo dõi ECG trước khi bắt đầu thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg và định kỳ sau đó. Giữ lại và tiếp tục với liều giảm hoặc tương tự ở những bệnh nhân trải qua đặt máy tạo nhịp tim. Ngừng vĩnh viễn để tái phát ở những bệnh nhân không có máy tạo nhịp tim.

Bệnh phổi kẽ (ILD)/viêm phổi: Các phản ứng bất lợi phổi nặng hoặc đe dọa tính mạng phù hợp với ILD/viêm phổi có thể xảy ra. ILD/viêm phổi xảy ra ở 1,9% bệnh nhân, bao gồm ILD/viêm phổi độ 3 hoặc 4 ở 0,6% bệnh nhân. Bốn bệnh nhân (0,8%) ngừng thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg để điều trị ILD/viêm phổi. Kịp thời điều tra ILD/viêm phổi ở bất kỳ bệnh nhân nào có các triệu chứng hô hấp xấu đi biểu hiện ILD/viêm phổi (ví dụ: khó thở, ho và sốt). Ngay lập tức giữ lại thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg ở những bệnh nhân nghi ngờ ILD/viêm phổi. Ngừng vĩnh viễn thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg để điều trị ILD/viêm phổi ở bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào.

Tăng huyết áp: Tăng huyết áp có thể xảy ra. Tăng huyết áp xảy ra ở 13% bệnh nhân, bao gồm cả độ 3 hoặc 4 ở 6% bệnh nhân. Thời gian trung bình để khởi phát tăng huyết áp là 6,4 tháng (1 ngày đến 2,8 năm) và 2,3% bệnh nhân tạm thời ngừng thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg để điều trị tăng huyết áp. Kiểm soát huyết áp trước khi bắt đầu thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg. Theo dõi huyết áp sau 2 tuần và ít nhất hàng tháng sau đó. Giữ lại và tiếp tục với liều giảm hoặc ngừng vĩnh viễn dựa trên mức độ nghiêm trọng.

Tăng đường huyết: Tăng đường huyết có thể xảy ra. Tăng đường huyết xảy ra ở 9% bệnh nhân, bao gồm độ 3 hoặc 4 ở 3,2% bệnh nhân. Thời gian trung bình để khởi phát tăng đường huyết là 4,8 tháng (1 ngày đến 2,9 năm) và 0,8% bệnh nhân tạm thời ngừng thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg để điều trị tăng đường huyết. Đánh giá glucose huyết thanh lúc đói trước khi bắt đầu thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg  và theo dõi định kỳ sau đó. Giữ lại và tiếp tục với liều giảm hoặc ngừng vĩnh viễn dựa trên mức độ nghiêm trọng.

Độc tính của phôi thai nhi: thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg có thể gây hại cho thai nhi. Tư vấn cho phụ nữ mang thai về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi. Khuyên phụ nữ có tiềm năng sinh sản sử dụng phương pháp tránh thai không có nội tiết tố hiệu quả, vì thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg có thể làm cho biện pháp tránh thai nội tiết tố không hiệu quả, trong khi điều trị bằng thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg và trong ít nhất 6 tháng sau liều cuối cùng. Tư vấn cho nam giới có bạn tình nữ có tiềm năng sinh sản sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị bằng thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg  và trong 3 tháng sau liều cuối cùng.

Phản ứng bất lợi: Trong dân số an toàn gộp gồm 476 bệnh nhân nhận được dùng thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg mỗi ngày một lần, các phản ứng bất lợi thường gặp nhất (≥ 20%) là phù (56%), bệnh thần kinh ngoại biên (44%), tăng cân (31%), ảnh hưởng nhận thức (28%), mệt mỏi (27%), khó thở (27%), đau khớp (24%), tiêu chảy (23%), ảnh hưởng tâm trạng (21%) và ho (21%). Các bất thường xét nghiệm độ 3-4 thường gặp nhất (≥ 20%) ở bệnh nhân dùng thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg là tăng cholesterol máu (21%) và tăng triglyceride máu (21%).

Ở những bệnh nhân không được điều trị trước đây, các phản ứng bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở 34% trong số 149 bệnh nhân được điều trị bằng thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg; Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng được báo cáo thường xuyên nhất là viêm phổi (4,7%), khó thở (2,7%), suy hô hấp (2,7%), ảnh hưởng nhận thức (2,0%) và sốt (2,0%). Phản ứng bất lợi gây tử vong xảy ra ở 3,4% bệnh nhân và bao gồm viêm phổi (0,7%), suy hô hấp (0,7%), suy tim cấp tính (0,7%), thuyên tắc phổi (0,7%) và đột tử (0,7%). Trong nghiên cứu giai đoạn 1/2, các phản ứng bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở 32% trong số 295 bệnh nhân; Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng được báo cáo thường xuyên nhất là viêm phổi (3,4%), khó thở (2,7%), sốt (2%), thay đổi trạng thái tâm thần (1,4%) và suy hô hấp (1,4%). Phản ứng bất lợi gây tử vong xảy ra ở 2,7% bệnh nhân và bao gồm viêm phổi (0,7%), nhồi máu cơ tim (0,7%), phù phổi cấp (0,3%), thuyên tắc (0,3%), tắc động mạch ngoại biên (0,3%) và suy hô hấp (0,3%).

Tương tác thuốc: thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg chống chỉ định ở những bệnh nhân dùng thuốc cảm ứng CYP3A mạnh. Tránh sử dụng đồng thời với các chất gây cảm ứng CYP3A vừa phải, thuốc ức chế CYP3A mạnh và fluconazole. Nếu không thể tránh sử dụng đồng thời các chất gây cảm ứng CYP3A vừa phải, hãy tăng liều thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg theo khuyến cáo. Nếu không thể tránh sử dụng đồng thời với thuốc ức chế CYP3A mạnh hoặc fluconazole, hãy giảm liều LORBRENA theo khuyến cáo. Tránh sử dụng đồng thời thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg với chất nền CYP3A và chất nền P-gp, có thể làm giảm hiệu quả của các chất nền này.

Phụ nữ cho con bú: Do khả năng xảy ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ bú sữa mẹ, hướng dẫn phụ nữ không cho con bú trong khi điều trị bằng thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg và trong 7 ngày sau liều cuối cùng.

Suy gan: Không khuyến cáo điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ. Liều khuyến cáo của thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg chưa được thiết lập cho bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng.

Suy thận: Giảm liều thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg cho bệnh nhân suy thận nặng. Không khuyến cáo điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình.

Thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg giá bao nhiêu?

Giá thuốc Pholorla: 11.500.000/ hộp

Thuốc Pholorla Lorlatinib 100mg mua ở đâu?

Hà Nội: 69 Bùi Huy Bích, Hoàng Mai, Hà Nội

HCM: 152 Lạc Long Quân, p3, q11

Tác giả bài viết: Dược sĩ Nguyễn Thu Trang, Đại Học Dược Hà Nội

Tài liệu tham khảo: Lorlatinib: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online