Thuốc Serplulimab Hetronifly là thuốc gì?
Thuốc Serplulimab Hetronifly là một kháng thể đơn dòng IgG4/kappa tái tổ hợp có nguồn gốc toàn người (fully human), gắn kết chọn lọc vào thụ thể chết tế bào lập trình số 1 (PD-1 – Programmed Death-1), qua đó phống toả ức chế tương tác PD-1/PD-L1 và PD-1/PD-L2. Thuốc được phát triển bởi Henlius Biotech (Thượng Hải, Trung Quốc) và được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Quốc gia Trung Quốc (NMPA) phê duyệt lần đầu vào năm 2022.
Thuốc Serplulimab Hetronifly gây chú ý đặc biệt trong cộng đồng ung thư học do kết quả nổi bật từ thử nghiệm ASTRUM-005 – ghi nhận tỷ lệ sống toàn bộ (OS) 1 năm đạt 43,1% ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) giai đoạn tiến xa, một tín hiệu đầy hứa hẹn trong bệnh lý vốn có tiên lượng rất xấu này.
Đặc điểm | Thông tin chi tiết |
Tên INN (generic) | Serplulimab |
Tên thương mại | Lumitin® |
Mã thuốc | HLX10 |
Loại phân tử | Kháng thể đơn dòng IgG4/kappa toàn người (fully human) |
Đích tác dụng | PD-1 (Programmed Death-1) |
Nhà phát triển | Henlius Biotech (Thượng Hải, Trung Quốc) |
Cơ quan phê duyệt | NMPA Trung Quốc (2022) |
Dạng bào chế | Dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch (IV infusion) |
Hàm lượng | 200 mg/6 mL (33,3 mg/mL) |
Nhóm dược lý | Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch – anti-PD-1 |
Khối lượng phân tử | ≈ 146 kDa |
Cơ chế tác dụng của Thuốc Serplulimab Hetronifly
Thuốc Serplulimab Lumitin hoạt động thông qua việc phống toả tương tác ức chế giữa trục PD-1/PD-L1 và PD-1/PD-L2, tương tự các thuốc kháng PD-1 khác (pembrolizumab, nivolumab). Tuy nhiên, serplulimab có một số đặc điểm đặc trưng về cấu trúc đáng chú ý:
Gắn kết chọn lọc PD-1
- Gắn kết đặc hiệu vào miền ngoại bào của PD-1 trên tế bào T, ngăn chặn PD-1 tương tác với cả PD-L1 lẫn PD-L2
- Phục hồi chức năng nhận diện và tiêu diệt khối u của tế bào T CD8+
- Giảm trạng thái kiệt sức (exhaustion) của tế bào T trong vi môi trường khối u (TME)
Đặc điểm cấu trúc IgG4
- Khung IgG4 làm giảm hoạt tính Fc (ADCC, CDC), hạn chế tiêu diệt tế bào T hoạt hóa biểu hiện PD-1
- Votoần bên IgG4 chứa khóa ghép đột biến S228P để ngăn trao đổi nửa phân tử (Fab-arm exchange) – tăng tính ổn định phân tử
- Ái lực gắn kết PD-1: KD ≈ 0,3-1 nM (tương đương pembrolizumab)
Hiệu ứng miễn dịch hệ thống
- Hoạt hóa và tăng sinh tế bào T đặc hiệu kháng khối u
- Tăng sản xuất IFN-γ, TNF-α, IL-2 trong vi môi trường khối u
- Cải thiện chức năng tế bào T bộ nhớ (memory T cells) dài hạn
- Tăng cường phản ứng miễn dịch bẩm sinh qua điều hòa NK và đại thực bào
Chỉ Định Của Thuốc Serplulimab Hetronifly
Chỉ định được phê duyệt
- Ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) giai đoạn rộng rãi (ES-SCLC): phối hợp với hóa trị liệu (carboplatin + etoposide) trong điều trị bước 1 – đây là chỉ định được phê duyệt chính và là đóng góp lớn nhất của thuốc cho đến nay (thử nghiệm ASTRUM-005)
- Ung thư cổ tử cung (cervical cancer) tái phát/di căn: được NMPA phê duyệt phối hợp với cisplatin + paclitaxel +/- bevacizumab (thử nghiệm ASTRUM-015)
Các chỉ định đang nghiên cứu
- Ung thư thực quản và đạ dày thực quản (ESCC/GEJ): phối hợp hóa trị bước 1
- Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC): cả đơn trị và phối hợp
- Ung thư gan nguyên phát (HCC): phối hợp với linatinib (VEGFR TKI)
- Ung thư đại trực tràng (CRC) MSI-H/dMMR
- Ung thư bàng quang và đường tiết niệu
Liều Dùng và Cách Dùng
Liều dùng chuẩn
- Liều chuẩn: 4,5 mg/kg truyền tĩnh mạch, mỗi 3 tuần (Q3W)
- Hoặc: liều cố định 300 mg mỗi 3 tuần (Q3W) – tương đương với phân tích dược động học theo quần thể
- Thời gian truyền: 30-60 phút
- Điều trị đến khi bệnh tiến triển, xuất hiện độc tính không dung nạp, hoặc tối đa 2 năm trong điều trị duy trì
Phác đồ cụ thể theo chỉ định
Chỉ định | Phác đồ phối hợp | Số chu kỳ |
ES-SCLC (bước 1) | Serplulimab 4,5 mg/kg + Carboplatin AUC5 + Etoposide 100 mg/m² (ngày 1-3) | 4-6 chu kỳ rồi duy trì serplulimab |
Ung thư cổ tử cung tái phát/di căn | Serplulimab 4,5 mg/kg + Cisplatin/Paclitaxel +/- Bevacizumab | Đến khi bệnh tiến triển |
Đơn trị liệu (một số khối u) | Serplulimab 4,5 mg/kg hoặc 300 mg Q3W | Đến khi bệnh tiến triển hoặc 2 năm |
Xử trí độc tính và điều chỉnh liều
Không giảm liều serplulimab. Xử trí bằng tạm họan hoặc ngưng thuốc kết hợp điều trị corticosteroid:
Loại độc tính | Mức độ | Xử trí |
irAE (miễn dịch) | Độ 2 | Tạm họan; methylprednisolone 0,5-1 mg/kg/ngày |
irAE (miễn dịch) | Độ 3-4 | Ngưng vĩnh viễn; methylprednisolone 1-2 mg/kg/ngày IV |
Viêm phổi kẽ | Độ 2 | Tạm họan; corticosteroid; CT theo dõi sau 3-4 tuần |
Viêm phổi kẽ | Độ 3-4 | Ngưng vĩnh viễn; methylprednisolone 1-2 mg/kg IV; cân nhắc mycophenolate |
Viêm gan | ALT/AST độ 3 | Tạm họan; corticosteroid; theo dõi xét nghiệm mỗi tuần |
Viêm đại tràng | Độ 3-4 | Ngưng vĩnh viễn; corticosteroid + infliximab nếu không đáp ứng |
Phản ứng truyền | Độ 1-2 | Giảm tốc độ truyền; dùng kháng histamine + paracetamol |
Phản ứng truyền | Độ 3-4 | Dừng truyền ngay; điều trị cấp cứu; ngưng thuốc vĩnh viễn |
Dược Động Học
Dược động học của serplulimab phù hợp với các kháng thể đơn dòng IgG4 điển hình, với đặc điểm thanh thải phi tuyến (target-mediated drug disposition – TMDD) do gắn kết với PD-1 trên tế bào T:
Thông số PK | Giá trị / Đặc điểm |
Tỷ lệ gắn kết protein huyết tương | >99% (IgG gắn albumin và FcRn) |
Thể tích phân bố trung tâm (Vc) | ≈ 3,5-4,5 L |
Thời gian bán thải (t½) | ≈ 25-28 ngày |
Thanh thải (CL) | ≈ 0,18-0,25 mL/h/kg; giảm khi đạt bão hòa đích |
Cảm ô ổn định | Đạt sau 4-6 chu kỳ (Q3W) |
Chuyển hóa | Thoái giáng protein thành peptid và acid amin |
Thải trừ | Không qua thận hay mật; thoái giáng nội bào |
Liên quan cân nặng/phơi giới | Ảnh hưởng PK không có ý nghĩa lâm sàng |
Suy gan/thận nhẹ-trung bình | Không ảnh hưởng đáng kể; không cần chỉnh liều |
Hiệu Quả Lâm Sàng
ASTRUM-005 – Thử nghiệm pha III then chốt (ES-SCLC)
Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, đánh giá serplulimab + carboplatin + etoposide so với giả dược + carboplatin + etoposide trong điều trị bước 1 ES-SCLC (N=585). Đây là thử nghiệm pha III lớn nhất đến nay trong SCLC giai đoạn rộng:
- Thời gian sống toàn bộ (OS) trung vị: 15,4 tháng vs. 10,9 tháng (HR=0,63; p<0,0001)
- Tỷ lệ sống 12 tháng: 43,1% vs. 13,5% – cải thiện rất rõ rệt
- Tỷ lệ sống 24 tháng: 25,0% vs. 10,5%
- PFS trung vị: 5,7 tháng vs. 4,3 tháng (HR=0,48; p<0,0001)
- Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR): 80,2% vs. 70,2%
- Lợi ích OS nhất quán trên tất cả các phân nhóm, bao gồm bệnh nhân có/không có di căn não, ECOG PS 0-2, và các mức LDH
ASTRUM-015 – Ung thư cổ tử cung tái phát/di căn
Thử nghiệm pha III, ngẫu nhiên so sánh serplulimab phối hợp hóa trị (cisplatin/paclitaxel +/- bevacizumab) với giả dược + hóa trị trong ung thư cổ tử cung tái phát hoặc di căn chưa điều trị hóa trị hệ thống trước đó (N=440). Kết quả:
- PFS trung vị: 9,8 tháng vs. 7,0 tháng (HR=0,65; p<0,0001)
- OS trung vị: 17,7 tháng vs. 12,6 tháng (HR=0,67; p=0,0003)
- ORR: 68,8% vs. 53,0%
- Lợi ích trên cả nhóm PD-L1 dương tính (CPS ≥1) và âm tính
Vị trí trong điều trị ES-SCLC – So sánh các anti-PD-1/PD-L1
Thuốc | Thử nghiệm | OS trung vị (pha truyền) | OS trung vị (đối chứng) | HR OS |
Serplulimab (anti-PD-1) | ASTRUM-005 | 15,4 tháng | 10,9 tháng | 0,63 |
Atezolizumab (anti-PD-L1) | IMpower133 | 12,3 tháng | 10,3 tháng | 0,70 |
Durvalumab (anti-PD-L1) | CASPIAN | 12,9 tháng | 10,5 tháng | 0,75 |
Pembrolizumab (anti-PD-1) | KEYNOTE-604 | 10,8 tháng | 9,7 tháng | 0,80 |
Tác Dụng Phụ Của Thuốc Serplulimab Hetronifly
Tác dụng không mong muốn của serplulimab tương tự nhóm kháng PD-1, bao gồm các độc tính liên quan đến miễn dịch (irAE) và phản ứng liên quan đến truyền (IRR).
Độc tính liên quan miễn dịch (irAE) quan trọng
- Viêm phổi do miễn dịch (immune-related pneumonitis): 3-6% mọi mức; 1-2% độ ≥3 – biến chứng nguy hiểm nhất, cần thủng xương ngay lập tức
- Viêm gan do miễn dịch: 3-5%; biểu hiện tăng ALT/AST, vàng da
- Rối loạn tuyến giáp: suy giáp (8-12%), cường giáp, viêm tuyến giáp – thường gặp nhất trong nhóm irAE
- Viêm đại tràng: tiêu chảy, đau bụng; độ ≥3: 1-2%
- Viêm da: phát ban, ngứa; hiếm khi nặng (SJS/TEN < 0,1%)
- Suy thượng thận, viêm tuyến yên: hiếm nhưng có thể nguy hiểm thiếu nếu không nhận biết
- Viêm cơ tim: rất hiếm (< 0,1%) nhưng có thể tử vong; đầu tiên biểu hiện tăng troponin
Tác dụng không mong muốn thường gặp (≥10%) trong thử nghiệm ES-SCLC
Tác dụng không mong muốn | Mọi mức độ (%) | Độ ≥3 (%) |
Giảm bạch cầu trung tính | ~75-80% | ~50-55% |
Thiếu máu | ~60-70% | ~15-20% |
Giảm tiểu cầu | ~40-50% | ~15-20% |
Buồn nôn | ~40-50% | ~3-5% |
Mệt mỏi / suy nhược | ~30-40% | ~5-8% |
Rụng tóc (alopecia) | ~25-35% | Không có độ ≥3 |
Tăng men gan (ALT/AST) | ~15-20% | ~3-5% |
Suy giáp | ~8-12% | ~1-2% |
Phản ứng truyền (IRR) | ~5-8% | ~1% |
Viêm phổi kẽ | ~3-6% | ~1-2% |
Chống Chỉ Định và Thận Trọng Của Thuốc Serplulimab Hetronifly
Chống chỉ định
- Quá mấn nghịm trọng với serplulimab hoặc bất kỳ tá dược nào của chế phẩm
- Phụ nữ mang thai: nguy cơ gây hại thai nhi (phá vỡ dung nạp miễn dịch thai kỳ, tăng nguy cơ sẩy thai hoặc chết thai)
Thận trọng đặc biệt
- Bệnh tự miễn hoạt động (lupus, viêm khớp dạng thấp, viêm ruột): cần đánh giá nguy cơ/lợi ích cẩn thận
- Phụ nữ cho con bú: ngưng cho bú trong điều trị và ít nhất 5 tháng sau liều cuối
- Bệnh viêm phổi kẽ nền hoặc bệnh phổi tắ nặng: rất thận trọng
- Bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch toàn thân liều cao: hiệu quả có thể giảm do ức chế hoạt động miễn dịch
- Theo dõi chức năng tuyến giáp (TSH, FT4) trước khi bắt đầu và mỗi 2-3 tháng trong điều trị
- Theo dõi đường huyết và HbA1c: nguy cơ đái tháo đường type 1 do miễn dịch (hiếm gặp)
Vị Trí Trong Điều Trị ES-SCLC
ES-SCLC là bệnh lý có tiên lượng cực kỳ xấu, với thời gian sống trung bình chỉ 8-10 tháng trước kỷ nguyên liệu pháp miễn dịch. Việc bổ sung serplulimab vào phác đồ nền (carboplatin + etoposide) đã tạo ra một bước ngoặt quan trọng:
- Serplulimab là kháng PD-1 duy nhất (so với atezolizumab và durvalumab – anti-PD-L1) có dữ liệu pha III mạnh nhất về cải thiện OS trong ES-SCLC
- Tỷ lệ sống 12 tháng 43,1% là cao nhất từng được báo cáo trong các thử nghiệm kiểm soát ngẫu nhiên pha III ở ES-SCLC
- Hiệu quả không phụ thuộc vào mức độ biểu hiện PD-L1, do đó không cần xét nghiệm PD-L1 để lựa chọn bệnh nhân
- Hướng dẫn NCCN và CSCO (2023-2024) có thể đưa serplulimab vào lựa chọn ưu tiên trong ES-SCLC tại châu Á
Tương Tác Thuốc
Serplulimab không được chuyển hóa qua CYP450, do đó không có tương tác dược động học với các thuốc nhỏ phân tử. Tuy nhiên, có các tương tác dược lực học quan trọng:
- Corticosteroid điều trị thành mãn liều cao (prednisone ≥10 mg/ngày): ức chế hoạt tính miễn dịch, có thể làm giảm hiệu quả của serplulimab – tuy nhiên, dùng ngắn hạn để tiền điều trị phản ứng truyền là cho phép
- Thuốc ức chế miễn dịch khác (methotrexate, azathioprine): cộng hưởng tăng nguy cơ nhiễm khuẩn cơ hội
- Hóa trị liệu ức chế tủy xương (carboplatin, etoposide): giảm bạch cầu trung tính cộng hưởng – cần theo dõi kỹ CTCB, cân nhắc G-CSF phòng ngừa theo hướng dẫn
- Vắc-xin sống giảm độc lực (BCG, MMR, viêm gan A, thủy đậu): không dùng trong và ít nhất 3 tháng sau điều trị serplulimab
- Bevacizumab (phối hợp trong ung thư cổ tử cung): không có tương tác PK; phối hợp an toàn theo dữ liệu ASTRUM-015
Bảo Quản và Hạn Dùng
- Bảo quản ở 2-8°C (ngăn mát tủ lạnh)
- Không được đông lạnh lọ thuốc chưa mở
- Bảo vệ khỏi ánh sáng trực tiếp; giữ trong hộp ban đầu đến khi sử dụng
- Hạn dùng: 24 tháng kể từ ngày sản xuất
- Dung dịch sau pha loãng: dùng ngay hoặc bảo quản ở 2-8°C tối đa 24 giờ (hoặc 6 giờ ở nhiệt độ phòng ≥25°C)
- Sau khi lấy thuốc ra khỏi tủ lạnh, giữ ở nhiệt độ phòng tối đa 24 giờ trước khi pha loãng
- Hủy bỏ nếu dung dịch đổi màu, đục hoặc có tiểu phân lạ
Tài Liệu Tham Khảo
- Cheng Y, et al. Serplulimab, a novel anti-PD-1 antibody, plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (ASTRUM-005): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2022;400(10356):958-969.
- Wu Q, et al. Serplulimab plus chemotherapy vs. placebo in recurrent/metastatic cervical cancer (ASTRUM-015): a randomized phase 3 trial. J Clin Oncol. 2023.
- Liu X, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of serplulimab (HLX10) in patients with advanced solid tumors. Clin Pharmacokinet. 2023.
- Henlius Biotech. Lumitin® (serplulimab) Prescribing Information. NMPA Approval. Shanghai, 2022.
- Paz-Ares L, et al. Comparison of PD-1/PD-L1 inhibitors in extensive-stage SCLC: a network meta-analysis. Ann Oncol. 2023.
- CSCO Guidelines for Small Cell Lung Cancer. Chinese Society of Clinical Oncology. 2023 Edition.
- Rudin CM, et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer. 2019;19(5):289-297.
