Thuốc đích thế hệ 3 Osimertinib (trên thị trường có 2 biệt dược được dùng nhiều nhất là thuốc Tagrix và thuốc Osimert) có khả năng gắn không đảo ngược với đột biến EGFR được dùng để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen exon19del, L858R và đột biến kháng thuốc T790M. Tuy nhiên cũng như các thuốc đích kháng, tế bào ung thư luôn có những đột biến để kháng lại tác dụng của thuốc Osimertinib theo thời gian, làm cho thuốc không còn hiệu quả. Và cơ chế kháng thuốc thường có những nguyên nhân sau:

Cơ chế của kháng thuốc Osimertinib

Đột biến ở exon20: mất đột biến T790M, đột biến C797S, đột biến G796, đột biến L792, S768I.

Mất T790M là một hậu quả của việc điều trị liên tục EGFR-TKI thế hệ thứ ba và sẽ gây kháng osimertinib. Dựa trên các mẫu huyết tương AURA3 từ 73 bệnh nhân tiến triển bệnh sau khi điều trị bằng osimertinib bậc hai, 36 (49%) bệnh nhân bị mất T790M.

Một nghiên cứu khác về các mẫu sinh thiết khối u từ 143 bệnh nhân kháng osimertinib cũng cho thấy việc xóa đột biến T790M là phổ biến (68%) và sự xuất hiện của việc xóa này có liên quan đến tình trạng kháng sớm với osimertinib, kết quả nghiên cứu tiếp theo xác nhận rằng mất T790M sẽ ảnh hưởng xấu đến PFS và HĐH của bệnh nhân. Nó cũng đã được gợi ý rằng thời gian của sự xuất hiện kháng osimertinib có thể dự đoán các cơ chế phân tử khác nhau. Kháng sớm thường liên quan đến việc mất T790M, trong khi kháng muộn có liên quan đến việc duy trì đột biến T790M.

Đột biến EGFR bậc ba phổ biến nhất là đột biến EGFR C797S, xảy ra ở exon 20 và chiếm 10-26% trường hợp kháng osimertinib bậc hai (cơ chế kháng phổ biến nhất đối với osimertinib bậc hai), 7% trường hợp kháng với điều trị osimertinib bậc một (cơ chế kháng phổ biến thứ hai sau khuếch đại MET trong kháng osimertinib bậc một).

Đột biến ở exon18: đột biến L718 và G719, đột biến G724.

Biến đổi số lượng bản sao EGFR: tăng số lượng bản sao EGFR và khuếch đại lên nhiều lần.

Các dòng tế bào kháng osimertinib phát triển dần dần qua thời gian sẽ thay thế các dòng tế bào nhạy thuốc đã bị tiêu diệt và dần dần hình thành đa số quần thể kháng thuốc và tái phát khối u.

Bệnh nhân nên được điều trị thế nào khi kháng thuốc Osimertinib 

Khi bệnh nhân kháng thuốc Osimertinib (thuốc Tagrix, Thuốc Osimert) bệnh nhân nên được xét nghiệm đột biến gen lại để tìm các đột biến kháng thuốc có thể có. Một số phương án điều trị như sau ứng với các đột biến gen tương ứng:

Có đột biến T790M-C797S: Điều trị bằng thuốc Erlotinib kết hợp Osimertinib hoặc Gefitinib+Osimertinib.

Có đột biến ex19del-T790Mcis-C797S: Điều trị bằng thuốc Brigatinib kết hợp với Cetuximab, CH7233163, BLU-945

Có đột biến L858R-T790Mcis-C797S: Brigatinib kết hợp với Bevacizumab và Osimertinib, EAI045 kết hợp với Cetuximab, BLU-945

Có đột biến L858R-L718Q(L718V): Điều trị với thuốc Afatinib

Có đột biến G719S(G719C): Điều trị với thuốc Afatinib

Có đột biến L858Rcis-T790M-L792H: Điều trị với thuốc Afatinib

Có đột biến ex19del-G724S: Điều trị với thuốc Afatinib

Ngoài ra, hiện các nhà khoa học đang nghiên cứu các thuốc đích thế hệ 4, sử dụng cho những bệnh nhân đã kháng các thuốc đích thế hệ 3

Thuốc đích thế hệ 4 điều trị ung thư phổi kháng Osimertinib

Trong các đột biến kháng thuốc trên, đột biến C797S là hay gặp nhất gây kháng osimertinib, và thuốc đích thế hệ 4 ra đời để nhắm đích đột biến C797S nhằm vượt qua sự kháng osimertinib. Đột biến kháng thuốc C797S và các đột biến trên hiện có thể xét nghiệm bằng kỹ thuật giải trình tự gen với mẫu mô hoặc mẫu máu đã có ở Việt Nam. Vì đột biến C797S là cấu hình cis phong phú nhất (85%), việc vượt qua sự kháng thuốc qua trung gian C797S đối với TKI thế hệ thứ ba đã trở thành một vấn đề nóng đối với cả các nhà nghiên cứu và các công ty dược phẩm.

Một số ví dụ thuốc đích thế hệ 4 như: Brigatinib, EAI045, CH7233163, BLU-945, BDTX1535. Thuốc Brigatinib vốn là thuốc đích điều trị đột biến ALK, nhưng thuốc còn ức chế cả đột biến EGFR trong đó có đột biến C797S. Thuốc Brigatinib đã được đánh giá điều trị sự kháng thuốc osimertinib bằng cách kết hợp với kháng thể đơn dòng kháng EGFR như cetuximab hoặc bevacizumab. Nó có thể ngăn chặn hiệu quả sự tăng sinh của các tế bào đột biến ba ex790del-T797M-C48S in vitro và in vivo, và nó đã được tìm thấy là hiệu quả hơn khi kết hợp với kháng thể chống EGFR cetuximab. Trong khi đó, Wang et al. báo cáo rằng một bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến phổi đột biến EGFR ex19del ban đầu được điều trị bằng gefitinib và sau đó là osimertinib, sau đó là tiến triển bệnh sau khi đạt được đột biến ba EGFR ex790del / T797M / cis-C3S, và đạt được hiệu quả đáng kể bằng cách sử dụng brigatinib kết hợp với cetuximab.

Ngoài brigatinib, nhóm của Yong Jia phát hiện ra rằng sự kết hợp của chất ức chế allosteric EGFR mới EAI045, kết hợp với cetuximab, có ảnh hưởng đáng kể đến đột biến ba L858R-T790M-C797S nhưng không phải trên các tế bào NSCLC đột biến ex19del. May mắn thay, một TKI thế hệ thứ tư khác, CH7233163, đã thể hiện hoạt động chống khối u thậm chí còn mạnh hơn chống lại đột biến ba EGFR ex19del-T790M-C797S. Mặc dù cho đến nay một TKI thế hệ thứ tư lý tưởng vẫn chưa đến, tương lai chắc chắn sẽ lạc quan khi ngày càng có nhiều ứng cử viên có hiệu quả điều trị tốt hơn và các đặc tính dược động học và dược lực học đang xuất hiện.

Các thuốc đích khác gọi là thuốc ức chế dị lập thể được phát triển để ức chế các bộ 3 đột biến như L858R-T790M-C797S hoặc exon19del-T790M-C797S. Thuốc đích BDTX-1535 rất đặc biệt khi có khả năng điều trị tốt các đột biến kháng thuốc osimertinib quan trọng như C797S, L718Q, G724S, S768I và sự khuếch đại EGFR.

Tác giả bài viết: Dược sĩ Nguyễn Thu Trang, Đại Học Dược Hà Nội.

Bài viết có tham khảo thông tin từ: Li, Y., Mao, T., Wang, J. et al. Toward the next generation EGFR inhibitors: an overview of osimertinib resistance mediated by EGFR mutations in non-small cell lung cancer. Cell Commun Signal 21, 71 (2023). https://doi.org/10.1186/s12964-023-01082-8