Thuốc Anlotinib là thuốc gì?
Thuốc Anlotinib là thuốc ức chế đa đích tyrosine kinase (multi-TKI) đường uống, thiết kế để ức chế các thụ thể thúc đẩy tân sinh mạch và tăng sinh khối u như VEGFR1/2/3, FGFR1–4, PDGFRα/β, c-KIT, RET. Cơ chế chính là chẹn tín hiệu VEGF/FGF/PDGF, từ đó ức chế hình thành mạch máu nuôi khối u và làm chậm tăng trưởng tế bào ung thư. Nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng và tổng quan đã xác nhận phổ đích rộng và hiệu quả chống tân sinh mạch mạnh của anlotinib.
Về cách dùng phổ biến trong các thử nghiệm và thực hành tại Trung Quốc: 12 mg uống 1 lần/ngày, 2 tuần dùng – 1 tuần nghỉ (chu kỳ 21 ngày); có thể điều chỉnh xuống 10 mg hoặc 8 mg nếu xuất hiện độc tính.
Chỉ định của thuốc Anlotinib (theo bằng chứng lâm sàng)
Lưu ý: Tình trạng phê duyệt khác nhau theo quốc gia. Phần dưới đây phản ánh bằng chứng và chỉ định đã được NMPA/Trung Quốc chấp thuận trong bối cảnh các thử nghiệm ALTER; khi áp dụng tại Việt Nam cần tham chiếu hướng dẫn quốc gia và hồ sơ đăng ký lưu hành tại thời điểm kê đơn.
Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến xa, đã điều trị từ hàng 3 trở lên
Thử nghiệm pha III ALTER 0303 cho thấy anlotinib cải thiện OS và PFS so với giả dược ở bệnh nhân NSCLC đã thất bại ≥2 dòng điều trị trước đó (dân số chủ yếu là Trung Quốc). Đây là mốc quan trọng dẫn đến phê duyệt tại Trung Quốc.
Ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) tái phát/hàng muộn
Pha II ALTER 1202 cho thấy anlotinib kéo dài PFS và cải thiện OS so với giả dược ở bệnh nhân SCLC tái phát, dung nạp thuận lợi. Cập nhật sau đó tiếp tục khẳng định lợi ích sống còn.
Sarcoma mô mềm (STS) tiến xa
Trong ALTER 0203, anlotinib có hoạt tính chống u đáng kể, cải thiện PFS ở nhiều phân nhóm STS (ví dụ leiomyosarcoma, liposarcoma, synovial sarcoma…), và được thăm dò ở cả bối cảnh thực hành ngoài thử nghiệm. Một số dữ liệu pha II gần đây còn khảo sát đơn trị hàng một ở liposarcoma.
Ngoài ra, anlotinib còn được nghiên cứu cho các khối u khác (giáp, tiêu hóa, thận, v.v.), nhưng bằng chứng và phê duyệt khác nhau tùy chỉ định và thời điểm.
Cơ chế tác dụng của thuốc Anlotinib (phân tích dược lý)
Anlotinib chẹn phosphoryl hoá nhiều RTK quan trọng trong tân sinh mạch và tín hiệu tăng sinh khối u: VEGFR1/2/3, FGFR1–4, PDGFRα/β, c-KIT và RET. Sự ức chế đồng thời nhiều trục tín hiệu giúp:
giảm mật độ mạch máu trong vi môi trường khối u;
giảm tính thấm mạch → giảm phù nề u;
ức chế tăng sinh/tồn tại tế bào u (qua c-KIT/RET);
tiềm năng vượt kháng điều trị đơn đích.
Nghiên cứu lâm sàng
NSCLC (ALTER 0303, pha III)
Dân số: NSCLC tiến xa đã điều trị ≥2 dòng.
Kết cục: Anlotinib cải thiện OS có ý nghĩa thống kê so với giả dược; PFS cũng vượt trội rõ rệt, và hồ sơ an toàn chấp nhận được. Một số phân tích bổ sung gợi ý hội chứng tay-chân có thể liên quan tới đáp ứng tốt hơn (tương tự vài TKI khác).
Dân số: SCLC tái phát/kháng trị sau ≥2 dòng.
Kết cục: PFS và OS đều được kéo dài so với giả dược; độc tính nhìn chung kiểm soát được với can thiệp hỗ trợ/giảm liều.
STS (ALTER 0203 và các nghiên cứu thực hành)
Kết cục: PFS được cải thiện đáng kể; một số phân nhóm thu được lợi ích rõ. Dữ liệu thực tế (real-world) củng cố vai trò của anlotinib trong đa dạng STS tiến xa.
Gợi ý sử dụng lâm sàng
Thích hợp để trì hoãn tiến triển sau khi thất bại các lựa chọn chuẩn.
Cần sàng lọc nguy cơ tim mạch và hội chứng tay-chân trước khi khởi trị.
Đánh giá lợi ích–nguy cơ ở từng bệnh cảnh, đặc biệt khi phối hợp với thuốc khác.
Liều dùng – cách dùng – điều chỉnh liều
Liều khởi đầu thường dùng: 12 mg uống 1 lần/ngày trước ăn sáng, theo nhịp 2 tuần dùng – 1 tuần nghỉ (chu kỳ 21 ngày).
Giảm liều: Nếu độc tính độ ≥3 (ví dụ tăng huyết áp khó kiểm soát, tay-chân độ 3, tiêu chảy nặng…), có thể giảm xuống 10 mg rồi 8 mg theo mức độ dung nạp.
Bỏ quên liều: Nếu nhớ ra trong ngày, uống ngay; nếu gần liều tiếp theo, bỏ qua liều đã quên, không gấp đôi.
Các khuyến nghị này tham chiếu tờ hướng dẫn sản phẩm/PI do nhà sản xuất công bố và báo cáo nghiên cứu phối hợp.
Tác dụng phụ của thuốc Anlotinib
Nhóm ADR thường gặp (cơ chế kháng tân sinh mạch/đa đích):
Tăng huyết áp (cần kiểm soát chủ động, có thể khởi trị thuốc hạ áp trước khi đạt liều mục tiêu nếu HA nền cao).
Hội chứng tay-chân (đỏ, sưng, đau gan bàn tay/bàn chân; cần chăm sóc da, bôi dưỡng ẩm/urea, giảm ma sát, cân nhắc tạm ngưng/giảm liều khi độ ≥2).
Mệt mỏi, chán ăn, sụt cân, tiêu chảy, tăng men gan, protein niệu.
Rối loạn tuyến giáp (ít gặp hơn một số VEGFR-TKI khác nhưng nên theo dõi TSH định kỳ).
Các bài tổng quan và hướng dẫn thực hành quản lý độc tính với anlotinib/VEGFR-TKI cung cấp khuyến cáo chi tiết về theo dõi và can thiệp sớm (đặc biệt với tăng huyết áp và tay-chân).
Theo dõi trong quá trình dùng:
HA, protein niệu, cân nặng, triệu chứng tay-chân mỗi chu kỳ.
Men gan/đường huyết/lipid định kỳ theo nguy cơ.
Nguy cơ huyết khối/xuất huyết: thận trọng ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch.
Tương tác thuốc
Chuyển hoá chủ yếu qua CYP3A4; do đó, cảm ứng CYP3A4 mạnh (rifampin, carbamazepine, phenytoin, St. John’s wort…) có thể giảm nồng độ anlotinib đáng kể—nguy cơ mất hiệu quả; nên tránh phối hợp nếu có thể. Các mô hình dược động học sinh lý (PBPK) gợi ý ứng dụng lâm sàng: tránh cảm ứng mạnh; còn ức chế CYP3A4/1A2 mạnh có thể không làm tăng nồng độ quá lớn, nhưng vẫn cần giám sát ADR vì dữ liệu người bệnh thật còn hạn chế.
Thuốc chống tăng huyết áp, thuốc kháng đông/kháng kết tập tiểu cầu: dùng đồng thời cần theo dõi sát HA và chảy máu. Với PPIs/H2-blockers: chưa có tín hiệu tương tác hấp thu đáng kể được khẳng định như với một số TKI phụ thuộc pH, nhưng vẫn nên tách thời gian dùng hợp lý.
Khuyến nghị thực hành:
Rà soát toàn bộ đơn thuốc và sản phẩm thảo dược/TPBVSK trước khi khởi trị.
Tránh CYP3A4 inducers mạnh; thận trọng với inhibitors mạnh.
Giáo dục bệnh nhân về dấu hiệu độc tính để báo sớm (nhức đầu do tăng HA, đau/bỏng rát lòng bàn tay chân, tiêu chảy kéo dài…).
PMC
Dược động học
Hấp thu: Hấp thu nhanh qua đường uống; nồng độ đáy ổn định đạt vào khoảng ngày 22 của chu kỳ
Gắn protein huyết tương: ~93%, cao.
Chuyển hoá: chủ yếu qua CYP3A4 (vai trò của UGT/CYP khác nhỏ hơn).
Thải trừ: chậm; thời gian bán thải (t½) ~96 giờ, giải thích nhịp dùng 2 tuần on/1 tuần off và nguy cơ tích luỹ khi ức chế chuyển hoá.
Dược động học đặc biệt: Tình trạng suy gan/thận nặng chưa có dữ liệu lớn; cần thận trọng và cá thể hoá.
Bằng chứng lâm sàng tiêu điểm
ALTER 0303 (NSCLC, pha III):
Thiết kế: ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược chứng.
Kết quả: cải thiện OS và PFS có ý nghĩa; dung nạp tốt. Công bố trên JAMA Oncology 2018.
JAMA Network
ALTER 1202 (SCLC tái phát):
Pha II; PFS và OS vượt trội so với giả dược; hồ sơ an toàn thuận lợi; có cập nhật dài hạn.
Annals of Oncology
ALTER 0203 (STS tiến xa):
Cải thiện PFS ở nhiều phân nhóm STS; dữ liệu ngoài thử nghiệm củng cố lợi ích trong thực tế.
PMC
Một số quan sát thú vị:
Hội chứng tay-chân có thể tương quan với lợi ích điều trị (possible pharmacodynamic marker), song chưa phải chỉ dấu để tối ưu hoá liều ngoài thực hành chuẩn.
Lưu ý an toàn/đối tượng đặc biệt
Tim mạch: Kiểm soát tăng huyết áp trước và trong điều trị; cân nhắc tuyến chuyên khoa nếu có bệnh mạch vành, suy tim, đột quỵ.
Chảy máu/huyết khối: cân nhắc nguy cơ – lợi ích ở bệnh nhân dùng đồng thời kháng đông.
Phẫu thuật: Tạm ngưng trước phẫu thuật có nguy cơ chảy máu/kéo dài liền thương.
Thai kỳ/cho con bú: chống chỉ định do nguy cơ gây độc phôi–thai dựa trên cơ chế và dữ liệu tiền lâm sàng.
Vai trò của dược sĩ trong quản lý điều trị
Đánh giá đơn thuốc toàn diện để phát hiện tương tác (đặc biệt CYP3A4).
Giáo dục bệnh nhân về: cách dùng theo chu kỳ, theo dõi HA tại nhà, chăm sóc da – bàn tay/bàn chân, phòng – xử trí tiêu chảy và báo cáo sớm dấu hiệu nặng.
Theo dõi xét nghiệm định kỳ: huyết áp, nước tiểu (protein niệu), men gan; phối hợp bác sĩ để giảm liều/tạm ngưng khi cần.
Tư vấn dinh dưỡng & lối sống: giảm muối, hoạt động thể lực phù hợp để hỗ trợ kiểm soát HA và giảm mệt mỏi.
Thuốc Anlotinib giá bao nhiêu?
Giá Thuốc Anlotinib: Tư vấn: 0778718459
Thuốc Anlotinib mua ở đâu?
Hà Nội: 60 Vũ Trọng Phụng, Thanh Xuân, Hà Nội
HCM: 184 Lê Đại Hành, phường 3, quận 11, HCM
Tài liệu tham khảo: Anlotinib: a novel multi-targeting tyrosine kinase inhibitor in clinical development - PMC
