Thuốc Lonsurf là thuốc gì?

Trifluridine là một chất ức chế chuyển hóa nucleoside được sử dụng để điều trị viêm giác mạc và viêm giác mạc biểu mô do virus simplex gây ra, và là một phần của hóa trị liệu cho một số loại ung thư đường tiêu hóa di căn.

Trifluridine là một nucleoside pyrimidine flo hóa có cấu trúc liên quan đến idoxuridine 1. Nó là một tác nhân kháng vi-rút hoạt động trong các giải pháp nhãn khoa được sử dụng chủ yếu trong điều trị viêm giác mạc nguyên phát và viêm giác mạc biểu mô tái phát do virus herpes simplex. Nó hiển thị hoạt động kháng vi-rút hiệu quả chống lại virus Herpes simplex loại 1 và 2.

Thuốc Lonsurf  là sản phẩm kết hợp của trifluridine với tipiracil đã được phê duyệt ở Nhật Bản, Hoa Kỳ và Liên minh Châu Âu để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành bị ung thư đại trực tràng di căn trước đây đã được điều trị bằng hóa trị liệu dựa trên fluoropyrimidine, oxaliplatin và irinotecan, liệu pháp sinh học chống VEGF và nếu RAS loại hoang dã, liệu pháp chống EGFR. Trong liệu pháp chống ung thư, trifluridine hoạt động như một chất ức chế chuyển hóa nucleoside dựa trên thymidine được tích hợp vào DNA của các tế bào ung thư sau khi hấp thu tế bào để làm sai lệch chức năng DNA trong quá trình sao chép tế bào.

Là một sản phẩm độc lập, trifluridine được sử dụng để điều trị nhãn khoa viêm giác mạc primay và viêm giác mạc biểu mô tái phát do virus herpes simplex, loại 1 và 2.

Trifluridine cũng có sẵn dưới dạng sản phẩm kết hợp với tipiracil, được chỉ định một mình hoặc kết hợp với bevacizumab để điều trị bệnh nhân trưởng thành bị ung thư đại trực tràng di căn trước đây đã được điều trị bằng hóa trị liệu dựa trên fluoropyrimidine, oxaliplatin và irinotecan, liệu pháp sinh học chống VEGF và nếu RAS loại hoang dã, liệu pháp chống EGFR.8 Sản phẩm kết hợp này cũng được sử dụng cho bệnh nhân trưởng thành bị ung thư biểu mô tuyến nối dạ dày hoặc dạ dày thực quản di căn và trước đây đã được điều trị bằng ít nhất hai dòng hóa trị trước đó bao gồm fluoropyrimidine, bạch kim, taxane hoặc irinotecan, và nếu thích hợp, liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 / neu.

Trifluridine thể hiện tác dụng kháng vi-rút chống lại virus herpes simplex, loại 1 và 2 và vacciniavirus cả in vitro và in vivo 1. Một số chủng adenovirus góp phần vào bệnh lý viêm giác mạc đã được chứng minh là nhạy cảm với trifluridine in vitro 1. Mặc dù có bằng chứng từ một nghiên cứu cho thấy kháng chéo có thể phát triển giữa trifluridine và idoxuridine hoặc vidarabine, trifluridine đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị loét đuôi gai ở những bệnh nhân bị viêm giác mạc Herpetic không đáp ứng với idoxuridine hoặc vidarabine dựa trên kết quả từ các thử nghiệm so sánh đeo mặt nạ 1. Trong các nghiên cứu phi lâm sàng, trifluridine / tipiracil hydrochloride đã chứng minh hoạt tính chống khối u chống lại cả hai dòng tế bào ung thư đại trực tràng nhạy cảm và kháng 5-fluorouracil (5-FU) 10. Hoạt động gây độc tế bào của trifluridine và tipiracil chống lại một số xenograft khối u ở người cho thấy mối tương quan cao với lượng trifluridine được kết hợp vào DNA, chỉ ra rằng cơ chế hoạt động chính của trifluridine liên quan đến việc kết hợp trực tiếp vào DNA tế bào ung thư 10. Trifluridine và tipiracil đã chứng minh hoạt tính chống khối u chống lại xenografts ung thư đại trực tràng ở người kiểu hoang dã và đột biến KRAS ở chuột.

Trong các nghiên cứu lâm sàng bao gồm những bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng di căn đã được điều trị trước đó, điều trị trifluridine kết hợp với tipiracil ngoài việc chăm sóc hỗ trợ tốt nhất trong khoảng thời gian 5 hoặc 7 tháng dẫn đến tăng tỷ lệ sống không tiến triển (PFS), tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) và tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) so với giả dược 10. Trong một nghiên cứu nhãn mở, sử dụng trifluridine ở liều khuyến cáo ở những bệnh nhân có khối u rắn tiến triển không có tác dụng liên quan đến lâm sàng đối với việc kéo dài QT / QTc so với giả dược Nhãn. Hai trong số 48 bệnh nhân được hiển thị có QTc lớn hơn 500 mili giây và 1 trong số 42 bệnh nhân (2,4%) có QTc tăng từ đường cơ sở lớn hơn 60 mili giây.

Cơ chế hoạt động của thuốc Lonsurf

Cơ chế hoạt động của trifluridine như một tác nhân kháng vi-rút chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, nhưng dường như liên quan đến việc ức chế sự nhân lên của virus. Trifluridine được tích hợp vào DNA của virus trong quá trình sao chép, dẫn đến sự hình thành các protein khiếm khuyết và tăng tỷ lệ đột biến. Trifluridine cũng làm trung gian cho các hoạt động chống ung thư thông qua cơ chế này; Sau khi hấp thu vào các tế bào ung thư, trifluridine nhanh chóng được phosphoryl hóa bởi thymidine kinase thành dạng monophosphate hoạt động của nó 2. Quá trình phosphoryl hóa tiếp theo tạo ra trifluridine triphosphate, dễ dàng được tích hợp vào DNA của các tế bào khối u thay cho các bazơ thymidine để làm nhiễu loạn chức năng DNA, tổng hợp DNA và tăng sinh tế bào khối u Nhãn. Vì trifluridine bị thoái hóa nhanh chóng bởi TPase và dễ dàng chuyển hóa bằng tác dụng đầu tiên sau khi uống, tipiracil được thêm vào trong sản phẩm kết hợp chống ung thư như một chất ức chế TPase để tăng khả dụng sinh học của trifluridine 10. Trifluridine monophosphate cũng ức chế ngược thymidylate synthetase (TS), một loại enzyme cần thiết cho quá trình tổng hợp DNA và mức độ được chứng minh là làm tăng các dòng tế bào ung thư khác nhau 3. Điều chỉnh tăng biểu hiện của enzyme TS cũng có thể dẫn đến sự đề kháng với các liệu pháp chống ung thư, chẳng hạn như 5-fluorouracil (5-FU). [A35289 Tuy nhiên, tác dụng ức chế này không được coi là đủ để đóng góp đầy đủ vào độc tính tế bào trong tế bào ung thư.

Hấp thụ

Sau khi uống LONSURF với [14C]-trifluridine, ít nhất 57% trifluridine dùng đã được hấp thụ. Sau một liều duy nhất LONSURF (35 mg / m2) ở những bệnh nhân có khối u rắn tiến triển, thời gian trung bình để đạt đỉnh nồng độ trong huyết tương (TMax) của trifluridine là khoảng 2 giờ.9 Vùng trifluridine dưới đường cong nồng độ-thời gian từ thời điểm 0 đến nồng độ đo được cuối cùng (AUC0 cuối cùng) cao hơn khoảng 3 lần và nồng độ tối đa (CMax) cao hơn khoảng 2 lần sau khi tiêm nhiều liều (hai lần mỗi ngày trong 5 ngày một tuần với 2 ngày nghỉ ngơi trong 2 tuần sau đó nghỉ ngơi 14 ngày, lặp lại sau mỗi 4 tuần) so với sau khi dùng một liều.

Sau một lần uống LONSURF ở mức 35 mg / m2 ở bệnh nhân ung thư, thời gian trung bình để đạt đỉnh nồng độ trong huyết tương (TMax) của trifluridine là khoảng 2 giờ.8 Đối với công thức nhãn khoa, sự hấp thụ toàn thân dường như không đáng kể.7 Một bữa ăn tiêu chuẩn hóa chất béo cao, nhiều calo làm giảm trifluridine CMax khoảng 40% nhưng không thay đổi AUC trifluridine so với những người ở trạng thái nhịn ăn ở bệnh nhân ung thư sau khi dùng một liều LONSURF duy nhất 35 mg / m2.

Trong một nghiên cứu tìm liều (15 đến 35 mg / m2 hai lần mỗi ngày), AUC từ 0 đến 10 giờ (AUC0-10) của trifluridine có xu hướng tăng nhiều hơn dự kiến dựa trên sự gia tăng liều.

Thể tích phân bố

Sau một liều duy nhất LONSURF (35 mg / m2) ở những bệnh nhân có khối u rắn tiến triển, thể tích phân bố rõ ràng (Vd / F) đối với trifluridine là 21 L.

Liên kết protein

Kết quả in vitro cho thấy liên kết protein của trifluridine trong huyết tương người lớn hơn 96%, trong đó nó chủ yếu liên kết với albumin huyết thanh của con người. Liên kết protein của trifluridine độc lập với nồng độ thuốc và sự hiện diện của tipiracil.

Trao đổi chất

Trifluridine không được chuyển hóa bởi các enzyme cytochrome P450 (CYP). Trifluridine chủ yếu được loại bỏ bằng cách chuyển hóa thông qua thymidine phosphorylase để tạo thành một chất chuyển hóa không hoạt động, 5- (trifluoromethyl) uracil (FTY). Không có chất chuyển hóa chính nào khác được phát hiện trong huyết tương hoặc nước tiểu.8 Các chất chuyển hóa nhỏ khác, chẳng hạn như 5-carboxy-2'-deoxyuridine được tìm thấy ở phía nội mô của giác mạc hoặc 5-carboxyuraci, cũng được phát hiện, nhưng chỉ ở mức thấp hoặc dấu vết trong huyết tương và nước tiểu.

Đào thải

Sau khi uống duy nhất LONSURF (60 mg) với [14C]-trifluridine, tổng bài tiết phóng xạ tích lũy là 60% liều dùng. Phần lớn Phóng xạ thu hồi được loại bỏ vào nước tiểu (55% liều) dưới dạng đồng phân glucuronide FTY và trifluridine trong vòng 24 giờ và bài tiết vào phân và không khí hết hạn là <3% đối với cả hai. Trifluridine không đổi được <3% liều dùng thu hồi trong nước tiểu và phân.

Chu kỳ bán rã

Sau khi dùng LONSURF 35 mg / m2, thời gian bán hủy trung bình và chu kỳ bán rã ở trạng thái ổn định (t1/2) của trifluridine lần lượt là 1,4 giờ và 2,1 giờ.8 Đối với công thức nhãn khoa, thời gian bán hủy ngắn hơn đáng kể, chỉ khoảng 12 phút.

Độ thanh thải

Sau một liều duy nhất LONSURF (35 mg / m2) ở những bệnh nhân có khối u rắn tiến triển, độ thanh thải đường uống (CL / F) đối với trifluridine là 10,5 L / giờ.

Độc tính

LD50 tiêm tĩnh mạch ở chuột là 2946 mg/kg MSDS. LD50 đường uống ở chuột và chuột được > 4379mg / kg MSDS. Quá liều thông qua nhỏ thuốc mắt là không thể. Liều cao nhất của Lonsurf uống, trifluridine kết hợp với tipiracil, dùng trong các nghiên cứu lâm sàng là 180 mg / m ^ 2 mỗi ngày. Biến chứng dự đoán chính của quá liều là ức chế tủy xương. Không có thuốc giải độc được biết đến cho quá liều trifluridine: trong trường hợp quá liều, quản lý nên bao gồm can thiệp y tế điều trị và hỗ trợ thông thường nhằm điều chỉnh các biểu hiện lâm sàng hiện tại và ngăn ngừa các biến chứng có thể xảy ra 10. Dựa trên những phát hiện từ các nghiên cứu trên động vật, trifluridine có thể gây độc cho thai nhi khi dùng cho bệnh nhân mang thai.

Tác dụng phụ của thuốc Lonsurf

Buồn nôn, tiêu chảy, nôn mửa, thay đổi vị giác hoặc rụng tóc có thể xảy ra. Nếu bất kỳ tác dụng nào trong số này kéo dài hoặc trở nên tồi tệ hơn, hãy nói với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn ngay lập tức.

Những người sử dụng thuốc này có thể có tác dụng phụ nghiêm trọng. Tuy nhiên, bạn đã được kê toa thuốc này vì bác sĩ đã đánh giá rằng lợi ích cho bạn lớn hơn nguy cơ tác dụng phụ. Theo dõi cẩn thận bởi bác sĩ của bạn có thể làm giảm nguy cơ của bạn.

Thuốc này làm giảm chức năng tủy xương, một tác dụng có thể dẫn đến số lượng tế bào máu thấp như hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Tác dụng này có thể gây thiếu máu, giảm khả năng chống nhiễm trùng của cơ thể hoặc gây bầm tím / chảy máu dễ dàng. Hãy cho bác sĩ của bạn ngay lập tức nếu bạn phát triển bất kỳ triệu chứng nào sau đây: mệt mỏi bất thường, da nhợt nhạt, dấu hiệu nhiễm trùng (như đau họng không khỏi, sốt, ớn lạnh), dễ bầm tím / chảy máu.

Nhận trợ giúp y tế ngay lập tức nếu bạn có bất kỳ tác dụng phụ rất nghiêm trọng, bao gồm: đau ngực, khó thở.

Một phản ứng dị ứng rất nghiêm trọng với thuốc này là rất hiếm. Tuy nhiên, hãy nhận trợ giúp y tế ngay lập tức nếu bạn nhận thấy bất kỳ triệu chứng nào của phản ứng dị ứng nghiêm trọng, bao gồm: phát ban, ngứa / sưng (đặc biệt là mặt / lưỡi / cổ họng), chóng mặt nghiêm trọng, khó thở.

Thuốc Lonsurf giá bao nhiêu?

Giá Thuốc Lonsurf: 9.000.000/ hộp

Thuốc Lonsurf mua ở đâu?

- Hà Nội: 69 Bùi Huy Bích, Hoàng Mai, Hà Nội

-HCM: 152 Lạc Long Quân, Phường 3, quận 11

Tư vấn 0906297798/ Đặt hàng 0869966606

Tác giả bài viết: Dược sĩ Nguyễn Thu Trang Đại Học Dược Hà Nội

Bài viết có tham khảo thông tin từ website: Trifluridine: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online